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PF-06410293,一种候选阿达木单抗生物仿制药和阿达木单抗参比产品(Humira®)治疗活动性类风湿性关节炎的对比临床研究

国际前沿|来源:BMC|作者:Roy M. Fleischmann 评论(0)
Roy M. Fleischmann,Rieke Alten,Margarita Pileckyte,Kasia Lobello,史蒂芬Y.华,Carol Cronenberger,丹尼尔阿尔瓦雷斯,艾米E.博克和K. Lea Sewell

抽象
背景
这项双盲,随机,78周的研究评估的有效性,安全性,免疫原性,药代动力学和PF-06410293,候选人阿达木单抗生物仿制药,与阿达木单抗参照产品(阿达木单抗的药效®),欧盟(阿达木单抗EU)来源尽管有甲氨蝶呤(MTX)(10-25毫克/周),但在患有活动性类风湿性关节炎(RA)的生物学初治患者中仍然存在。我们报告了治疗的前26周的结果。

方法
活动性RA患者(N.= 597)随机分配(1:1)PF-06410293或adalimumab-EU,同时继续MTX治疗。主要终点是美国风湿病学会第12周改善20%(ACR20)。如果两组之间ACR20差异的双侧95%置信区间(CI)完全包含在对称等效边际内,则治疗等效性得出结论。 (±14%)。此外,通过使用不对称等效边际(-12%,15%)计算双侧90%CI。第26周的次要疗效终点包括ACR20 / 50/70,基于高敏C-反应蛋白[DAS28-4(CRP)],欧洲抗风湿病联盟(EULAR)反应,DAS28-4(基线疾病活动评分)的变化CRP)小于2.6,ACR / EULAR缓解。在筛选和第26周进行QuantiFERON-TB测试。

结果
患者(其中78.7%为女性,平均年龄为52.5岁)的基线RA平均持续时间为6。8年。平均基线DAS28-4(CRP)值为5.9(PF-06410293)和6.1(阿达木单抗-EU)。在意向治疗人群中观察到的第12周ACR20值为68.7%(PF-06410293)和72.7%(阿达木单抗-EU)。在无应答者估算的情况下,第12周ACR20的治疗差异为-2.98%,相应的CIs-95%CI(-10.38%,4.44%)和90%CI(-9.25%,3.28%)完全包含在等价边界(分别为对称和非对称)。两组之间的次要疗效终点相似。超过26周,注射部位反应发生率为1.7%对2.0%,超敏反应发生率为4.4%对8.4%,肺炎为0.7%对比2.0%,机会性感染为2.4%对1。PF-06410293和adalimumab-EU组分别为7%。一例因心肌梗死死亡(adalimumab-EU组)。抗药物抗体发生率为44.4%(PF-06410293)和50.5%(阿达木单抗-EU)。

结论
研究结果表明PF-06410293和adalimumab-EU的效力,安全性和免疫原性在背景MTX活动性RA患者治疗的前26周内相似。

试用注册
ClinicalTrials.gov标识符:NCT02480153。首次发布于2015年6月24日; 欧盟临床试验注册EudraCT号:2014-000352-29。开课日期:2014年10月27日。

关键词
类风湿关节炎
阿达木单抗
生物仿制药
比较临床研究
背景
改良生物疾病的抗风湿药物(bDMARDs)的引入是类风湿性关节炎(RA)患者治疗的重大进步,为以前可用的治疗方案提供了重要的补充[ 1 ]。Adalimumab是一种重组全人免疫球蛋白G1单克隆抗体,通过特异性结合TNF-α抑制肿瘤坏死因子(TNF)与表面TNF受体的相互作用,并已被证明可降低临床症状并抑制RA患者的放射学进展[ 2] - 4 ]。阿达木单抗被批准用于除了多种适应症到RA [ 5,6 ]。

美国食品和药物管理局(FDA)将生物仿制药定义为“与已经许可的生物制品(参考产品)高度相似的生物制药,尽管临床上不活跃的成分存在微小差异,并且在临床上没有临床意义上的差异。两种产品之间的纯度,效力和安全性“[ 7 ]。欧洲药品管理局要求生物仿制药在质量,生物活性,安全性和功效方面表现出“与参考生物学相似”[ 8 ]。生物仿制药可能会扩大,因为有可能降低药品价格作为产品市场中的价格竞争的结果bDMARDs病人接入,从而节省了医疗保健系统和患者[ 9 - 11]。

PF-06410293正在开发中作为候选阿达木单抗生物仿制药。肽谱图数据表明PF-06410293具有与阿达木单抗参考产物相同的一级氨基酸序列,并且在比较分析,功能和结合评估中类似[ 12 ]。在向健康志愿者单剂量施用PF-06410293和阿达木单抗后(Pfizer未发表的观察结果)证实了药代动力学(PK)相似性[ 13 ]。当前比较的临床研究比较PF-06410293与阿达木单抗参照产品(Humira的的有效性,安全性,免疫原性,PK,和药效学(PD)®患者活动性RA和一个不充分的响应)从欧盟(阿达木单抗-EU)来源甲氨蝶呤(MTX)。

方法
研究人口
活动性RA患者和对MTX的反应不足代表了生物相似性可比性试验的敏感和适当人群。根据2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR / EULAR)标准[ 14 ],诊断为活动性RA至少4个月的成人(至少18岁)符合纳入标准。活动性RA被定义为至少6个触痛和至少6个肿胀关节(在筛选和基线时),筛选时具有至少8mg / L的高灵敏度C-反应蛋白(hs-CRP)(附加文件1)。

如果患者符合以下任何标准,则不符合条件:事先用阿达木单抗治疗,淋巴细胞耗竭治疗,或超过两剂一种生物治疗; 任何第二DMARD,怀孕或哺乳的冲刷不足,临床上显著实验室检查异常,现症感染,充血性心脏衰竭(纽约心脏协会3/4级),未经处理或处理不当潜伏或活动性结核病(TB),前5之内的恶性肿瘤年,或对人类免疫缺陷病毒或乙型或丙型肝炎病毒的阳性检测(附加文件2)。

研究设计和治疗
这是一项针对活动性RA患者的跨国双臂,双盲,随机,对照临床研究,并在澳大利亚,巴西,保加利亚,哥伦比亚,捷克共和国,爱沙尼亚,格鲁吉亚,德国,匈牙利的173个中心进行,日本,立陶宛,墨西哥,新西兰,秘鲁,波兰,大韩民国,塞尔维亚,南非,西班牙,台湾,乌克兰,俄罗斯联邦,英国和美国。患者在第1天被随机分配(1:1)(按地理区域分层)以接受PF-06410293或阿达木单抗-EU。在最后一剂研究药物后,有三个26周的治疗期和16周的随访(图1)。在第26周给药之前,adalimumab-EU组患者被盲目再次随机化(1:1)继续使用阿达木单抗-EU或转为PF-06410293。在第52周,所有留在阿达木单抗-EU的患者在第三治疗期间转换为PF-06410293用于开放标记治疗。在这里,我们报告了研究的前26周的数据。触痛(68)和肿胀(66)关节的数量由独立的盲法联合评估员确定。
图。1

除了稳定背景剂量的口服或肌内MTX(10-25mg /周)和口服叶酸/亚叶酸外,PF-06410293或adalimumab-EU作为皮下注射给药(每隔一周使用预填充注射器40mg)。 ; 如果在当地指南或护理标准中指出,允许较低剂量的MTX(6mg /周)。患者可同时接受低剂量口服皮质类固醇激素(每天≤10mg泼尼松或等效剂),一种非甾体类抗炎药,非阿片类药物或特定阿片类镇痛药或两者兼而有之。在下次注射疾病或安排问题之前,治疗可能会延迟最多24小时。对于不良事件(AE),可暂时由研究者决定给药,并在AE解决后恢复,除非患者错过三次连续注射。

主要研究终点
主要疗效终点是在第12周达到ACR20反应[ 15 ] 的患者比例。第12周被认为是ACR20时间 - 反应曲线平台的起点,因此,这是一个更敏感的时间点。根据监管机构的建议,评估RA生物相似性可比性试验的反应速度。因此,该试验评估了第12周而不是第26周的主要终点,如在RA患者中阿达木单抗的历史登记试验中所使用的。

次要终点和评估
第26周的次要疗效终点包括ACR20(除了第12周时的时间点),ACR50,ACR70,疾病活动评分28关节的基线变化:基于hs-CRP的四个成分[DAS28-4(CRP)],EULAR反应,DAS28-4(CRP)小于2.6,ACR / EULAR缓解,以及个体ACR成分与基线的变化,包括健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)。由于CRP在中心实验室进行,因此赞助商选择DAS28-4(CRP)而不是DAS28-4(红细胞沉降率[ESR])来确定临床反应。截止值小于2.6用于定义DAS28(CRP)“缓解”并且不超过3.2作为“低疾病活动”而不是已经显示与DAS28(ESR)公式最佳相关的较低数字[ 16 ]。 。

安全性终点包括AE的类型,发生率,严重程度,时间,严重性和研究者确定的相关性 - 使用国家癌症研究所不良事件常用术语标准(版本4.03)和实验室异常(Covance,印第安纳波利斯,IN,USA)。研究治疗期间的安全性评估包括体格检查,心电图和QuantiFERON-TB Gold检测(筛查时和第26周)。

特别感兴趣的预先指定的治疗引起的不良事件(TEAE)是注射部位反应(ISR),机会性感染(本研究定义包括带状疱疹,巨细胞病毒,潜伏/活动性结核病,非典型分枝杆菌,全身性真菌感染和口腔鹅口疮,肺孢子虫,军团菌,沙门氏菌病,志贺菌病,弧菌和其他感染),以及过敏反应/血管神经性水肿/荨麻疹。其他预先指定的TEAE类别包括血液和淋巴事件,心血管事件,脱髓鞘病症,胃/肝事件,过敏事件,感染和侵袭以及肿瘤。

在基线和第2,6,12和26周测试抗药物抗体(ADAs)和中和抗体(NAb)。通过使用实验室筛选,确认和滴度测定的分层方法分析血清样品。通过使用单一验证的电化学发光免疫测定法在QPS,LLC(Newark,DE,USA)分析血清样品的ADA。然后使用PF-06410293作为捕获剂,用经验证的基于细胞的测定法测试ADA阳性样品的中和活性。

在基线和第1,2,6,12和26周获得PK血清样品,并通过使用经验证的,灵敏的和特异性的酶联免疫吸附测定法评估PF-06410293或阿达木单抗-EU浓度,其中定量下限250 ng / mL(QPS)。预先指定的PD标记物是hs-CRP。

统计方法
假设PF-06410293和阿达木单抗-EU的第12周ACR20应答率为60%,确定560名患者的样本量提供约85%的功效以证明治疗组之间的治疗等效性,并且对称主要终点使用±14%的边际。这等价裕度从用于阿达木单抗注册研究发表数据进行了荟萃分析导出在RA患者中[ 2,3,17,18]并得到欧洲药品管理局和制药与医疗器械局的认可。精确方法用于计算第12周ACR20的主要疗效终点的治疗差异的置信区间(CI),使用非响应者插补(NRI)检测缺失数据和在第12周之前永久停止研究药物的患者如果治疗差异的双侧95%CI完全包含在±14%的范围内,并且如果相同治疗差异的双侧90%CI在-12%的不对称范围内,则治疗等效性得出结论。 15%(根据FDA的要求)。

意向治疗(ITT)人群,定义为所有随机分配的患者,是主要分析人群。使用每个方案(PP)群体的主要和次要终点的敏感性分析,定义为直到第12周接受研究治疗的所有患者,进行了12周的评估,并且没有主要的方案偏差。通过使用重复测量数据方法的协方差分析来分析DAS28-4(CRP)从基线的变化。

安全性和免疫原性分析对安全性群体(定义为接受任何研究治疗的随机分配的患者)进行了特别感兴趣的预先指定的TEAE和具有风险差异(RDs)和95%CI的特殊兴趣类别,使用渐近方法Miettinen和Nurminen [ 19 ]。治疗后的短暂ADA反应(包括随访期)被定义为单个阳性ADA结果或两个阳性采样时间点,其中第一个和最后一个ADA阳性样品(不论其间的任何阴性样品)被较少分开超过16周,患者的最后一次ADA采样时间结果为阴性[ 20]。对提供至少一次给药后药物浓度测量的所有给药患者进行PK分析,并通过使用描述性统计(平均值,标准差[SD],中位数,最小值和最大值)通过治疗和ADA状态进行总结。使用hs-CRP浓度随时间的PD分析通过根据治疗的描述性统计来总结。

结果
患者的性格和人口统计学
共筛选了1231名患者,597名符合条件的患者--297名PF-06410293和300名阿达木单抗-EU-被随机分配接受研究治疗(附加文件3))。低hs-CRP水平是屏幕故障的主要原因。安全人群包括596名患者,一名阿达木单抗-EU患者被随机分配,未给药。在两个治疗组中,研究治疗的中位持续时间为24.1周。第26周的第一个治疗期由PF-06410293组297名患者中的286名(96.3%)和阿达木单抗-EU组300名患者中的273名(91.0%)完成。总体而言,PF-06410293组297名患者中有30名(10.1%)和adalimumab-EU组300名患者中有46名(15.3%)被排除在PP人群之外。在大多数情况下,排除是由于PF-06410293组297名患者中16名(5.4%)和阿达木单抗-EU组300名患者中34名(11.3%)的研究药物给药时间不到12周。在PF-06410293组中,297例患者中有29例(9.8%),而51例(17。阿达木单抗 - 欧盟组299中1%)错过一剂或多剂。这包括297名患者中的18名(6.1%)和299名患者中的34名(11.4%),这些患者因PF-06410293和adalimumab-EU组分别因AE而错过一次或多次剂量。

治疗组之间的患者人口统计学和基线RA特征相似(表1)。在基线时,患者的平均年龄为52.5岁,78.7%为女性,平均RA持续时间为6.8岁。平均基线肿胀关节计数分别为15.4和17.0,并且在PF-06410293和adalimumab-EU组中,触痛关节计数分别为24.3和26.7。平均基线DAS28-4(CRP)值为5.9(PF-06410293)和6.1(阿达木单抗-EU)。在两组中,平均MTX剂量为15.2mg /周,55.9%的患者接受口服皮质类固醇(表1)。
表格1
基线患者人口统计学和临床特征(ITT人群)

功效
主要终点
基于第12周ACR20应答率的主要疗效终点,PF-06410293与阿达木单抗-EU之间的治疗等效性通过使用两种预先指定的等效边缘来证明。根据观察到的ITT人群数据,PF-06410293组297例患者中204例(68.7%)和阿达木单抗-EUS组300例中有218例(72.7%)在第12周达到ACR20反应,治疗差异为-3.98%。对于ITT人群,19例患者的反应被评为非应答者,治疗差异为-2.98%,基于ACR20对PF-06410293组297例患者中的203例(68.4%)和214例(71.3%)在adalimumab-EU组中有300名,而95%CI(-10.38%,4.44%)完全包含在对称边界内(图2a))和90%CI(-9.25%,3.28%)完全包含在不对称边际内(图2b)。
图2

对于PP群体敏感性分析,PF-06410293组266名患者中189名(71.1%)和阿达木单抗-EU组254名患者中的191名(75.2%)在第12周达到ACR20反应。治疗差异为 - 4.14%,相应的95%( - 11.79%,3.61%)和90%( - 10.60%,2.38%)CI完全包含在对称(±14%)和不对称(-12%,15%)等值范围内利润率。主要终点的其他敏感性分析,包括调整地理区域分层变量的分析和基于多重插补的缺失数据的临界点分析,与PF-06410293和阿达木单抗-EU之间的治疗等效性的主要结果一致(附加文件4)。

对于PF-06410293和adalimumab-EU组,ADA阴性(70.9%和77.2%)亚组的第12周ACR20率在数值上高于ADA阳性(63.7%和65.7%),定义为在前26周内接受ADA阳性检测的受试者。与NAb阳性患者(50.0%和64.0%)相比,NAb阴性患者的ACR20率在数值上也更高(70.9%和74.0%),分别为PF-06410293和阿达木单抗-E1组。

次要终点
第26周的ACR20 / 50/70反应率在PF-06410293和adalimumab-EU组之间相似(图3a)。在每次研究访视时,治疗组之间DAS28-4(CRP)的基线平均变化相似,第26周时基线的变化为PF-06410293组-2.7和阿达木单抗-EUS组-2.8(图2)。3b)。在第26周,在300名患者中,297名患者中有162名(54.5%)和147名患者中有147名患者(49.0%)在PF-06410293和阿达木单抗 - 欧盟组中分别有良好的EULAR反应(附加文件5)。在PF-06410293组中,297例患者中有87例(29.3%)在第26周达到DAS28-4(CRP)低于2.6,而adalimumab-EU组为300例(33.0%)(附加文件6))。PF-06410293组297名患者中共38名(12.8%)和阿达木单抗-E1组300名患者中44名(14.7%)在第26周达到ACR / EULAR缓解,其中26名(8.8%)仅使用布尔定义(附加文件6)的300中的297和27(9.0%)。在第26周,PF-06410293组的平均HAQ-DI从基线下降0.654,在adalimumab-EU组中下降0.674(附加文件7)。
图3

安全
PF-06410293组297名患者中共143名(48.1%)和阿达木单抗-EU组299名患者中的143名(47.8%)报告了一种或多种TEAE。AEs患者比例最高的系统器官类(SOCs)感染和感染率分别为24.9%和25.1%,肌肉骨骼和结缔组织疾病分别为10.4%和8.7%,PF-调查分别为8.8%和7.7%。分别为06410293和adalimumab-EU患者。因TEAE而永久停止治疗的患者人数为11人(3.7%),而14人(4.7%)因TEAE而暂时停止治疗的患者人数为17人(5.7%),而PF患者为29人(9.7%)分别为-06410293和adalimumab-EU武器。

据报告严重不良事件(SAE)为4.0%(PF-06410293)和4.3%(阿达木单抗-EU)患者(表2)。其中包括adalimumab-EU组因心肌梗死导致的一例死亡。SAE患者比例最高的SOC是感染和感染,每个治疗组有3名患者。
表2
全因果治疗 - 紧急不良事件(安全人群)

总体而言,PF-06410293组中5.7%的患者和adalimumab-EU组中的7.0%患者报告了3级或更高级别的TEAE。PF-06410293组的两名患者(故意自伤,直肠出血和导致贫血的痔疮)和adalimumab-EU组的4名患者(房颤,继发于结肠癌的肠梗阻)报告全因果关系4级TEAE ,肠胃炎和乳头状甲状腺癌)。

在任何治疗组中至少2%的患者中发生的最常报告的TEAE是病毒性上呼吸道感染,丙氨酸氨基转移酶增加,高血压和头痛(附加文件8)。

在特别感兴趣的TEAE中,PF-06410293和adalimumab-EU组分别有5名(1.7%)和6名(2.0%)患者报告了ISR(表3)。主要症状是发红(PF-06410293组有3名患者,adalimumab-EU组有2名)。此外,每只手臂中有一名患者报告疼痛和肿胀。没有患者因ISR而停止治疗。对于PF-06410293组中的一名患者和adalimumab-EU组中的两名患者,ISR发生在患者首次检测为ADA阳性的日期或之后。
表3
具有风险差异的特殊利益的因果关系治疗 - 紧急不良事件(安全人群)

PF-06410293和adalimumab-EU组的总体感染率分别为24.9%和25.1%。PF-06410293组中有7例(2.4%)和adalimumab-EU组中有5例(1.7%)患者报告机会性感染(研究中预定为包括潜伏性TB)(表3))。在PF-06410293组中报告了一例带状疱疹,在adalimumab-EU组中报告了3例。随后在PF-06410293和adalimumab-EU组中分别报告了5例和1例血清转换,随后诊断为潜伏性结核病(根据专家咨询后的阳性26周QuantiFERON-TB Gold试验结果)。潜伏性结核病的RD(1.35,95%CI -0.35,3.59)无统计学意义。总体而言,PF-06410293组中5.6%的患者和adalimumab-EU组中4.9%的患者在筛选时进行了QuantiFERON-TB测试,在第26周时进行了阳性测试。在任何患者中均未发生活动性TB的病例。治疗组。一例口腔念珠菌病(adalimumab-EU)和1例肺孢子虫病报道了肺炎(PF-06410293)。总体而言,PF-06410293和adalimumab-EU组的肺炎分别为0.7%和2.0%。两个治疗组都没有过敏反应或血管神经性水肿的病例; adalimumab-EU组报告了2例荨麻疹。

每组中共有39.1%的患者报告了一种或多种预先指定的TEAE类别中的183种(PF-06410293)和202种(阿达木单抗-EU)AE(表4))。PF-06410293组297例患者中有13例(4.4%)报告过敏性TEAE,而adalimumab-EU组299例中有25例(8.4%)(RD -3.98,95%CI -8.15,-0.06) 。最常报告的超敏性TEAE分别是PF-06410293和阿达木单抗-EUS组的咳嗽(5对3),红斑(4对1)和皮疹(1对3)。在患者首次检测ADA阳性的日期或之后发生的过敏性TEAE包括PF-06410293组中5名患者报告的6种AE和adalimumab-EU组中7名患者报告的9种AE。PF-06410293组的两名患者报告了3级超敏SAE,包括间质性肺病和中毒性皮疹。PF-06410293与阿达木单抗-EU武器22相比,血液和淋巴系统事件的发生率在数值上更高(7。299中有4%)而299中有14%(4.7%) - 但这没有统计学意义(RD 2.73,95%CI -1.15,6.79)。报告的恶性肿瘤分别包括PF-06410293和adalimumab-EU组中的一种(基底细胞癌)和两种(结肠和乳头状甲状腺癌的腺癌)患者。
表4
具有风险差异的预定治疗 - 紧急不良事件类别(安全人群)

免疫原性,PK和PD
总体而言,PF-06410293和adalimumab-EU治疗组中分别有44.4%和50.5%的患者至少有一个测试为ADA阳性的给药后样本(图4 ;附加文件9)。ADA在PF-06410293组中为11.4%,在adalimumab-EU组为6.0%。在ADA阳性患者中,PF-06410293中31.1%和阿达木单抗-EU治疗组中27.8%测试为NAb阳性。
图4

第26周的平均血清药物谷浓度分别为PF-06410293和adalimumab-EU组中的8244和7190ng / mL。与ADA阴性患者(11,090和10,460 ng / mL)相比,ADA阳性患者(4683和4041 ng / mL)的平均血清浓度分别低于PF-06410293和adalimumab-EU组。在第26周,双臂(ITT人群)的平均hs-CRP浓度(预先指定的PD标记物)降低; 从基线到第26周的变化是-11.1(PF-06410293)和-13.6mg / L(阿达木单抗-EU)。

讨论
进行该比较临床研究以评估PF-06410293和阿达木单抗-EB的生物相似性。该研究的主要目标是通过使用第12周ACR20主要终点比较的对称和不对称边缘证明PF-06410293和阿达木单抗-EB的治疗等效性来实现。主要终点的敏感性分析支持治疗等效性的结论。正如预期的那样,在ADA阴性患者中,第12周的ACR20应答率在数值上高于两个治疗组中的ADA阳性。报告至第26周的次要终点,包括ACR50,ACR70,DAS28-4(CRP),EULAR反应,DAS28-4(CRP)小于2.6的基线变化,ACR / EULAR缓解和HAQ-DI均支持治疗等价。

PF-06410293和adalimumab-EU至第26周的安全性概况具有可比性,包括与AE,SAE以及预先指定的特殊目标TEAE和TEAE类别相似的类似发现。唯一具有统计学意义的安全性差异是PF-06410293组与adalimumab-EU组相比,观察到的超敏反应发生率较低; 然而,在这项研究中没有进行多重性校正。正如在单一临床试验中所预期的那样,在治疗组之间观察到数值差异,包括潜伏性TB发展的不平衡(在PF-06410293组中更常见)和超敏反应事件(在adalimumab-EU组中更常见) )。值得注意的是,潜伏性结核病的诊断是基于研究者的判断,当地的做法,并在进行方案规定的QuantiFERON-TB试验后咨询肺部或传染病专科医生。在第26周转换为QuantiFERON-TB试验阳性的患者百分比在治疗组之间平衡,表明PF-06410293和阿达木单抗-EU之间的QuantiFERON-TB试验转换率没有临床上有意义的差异。两种研究药物的安全性特征似乎与参考阿达木单抗-EU的已知安全性特征一致。表明PF-06410293和阿达木单抗-EU之间QuantiFERON-TB测试转换率没有临床意义差异。两种研究药物的安全性特征似乎与参考阿达木单抗-EU的已知安全性特征一致。表明PF-06410293和阿达木单抗-EU之间QuantiFERON-TB测试转换率没有临床意义差异。两种研究药物的安全性特征似乎与参考阿达木单抗-EU的已知安全性特征一致。

在治疗的前26周期间观察到的免疫原性谱对于两个治疗组是相似的,并且在PF-06410293组中测试ADA阳性的患者的发生率略低。PF-06410293组血清药物浓度在数值上更高; 然而,这些差异不具有临床意义,因为两个治疗组的临床反应相似。作为PD生物标志物的hs-CRP反应支持这种缺乏临床意义,因为在治疗的前26周内两组的hs-CRP降低相似。正如所料,与ADA阴性患者相比,ADA阳性的两个治疗组中PF-06410293和阿达木单抗-EU的血清药物浓度均较低。

结论
给药的前26周的结果表明,在活动性RA患者中,PF-06410293和阿达木单抗-EU之间在功效,安全性,免疫原性,PK或PD方面没有临床上有意义的差异。随后6个月试验的数据将提供额外的疗效,安全性和免疫原性信息,包括从阿达木单抗-EU到PF-06410293的盲法过渡后患者的数据以及接受总共1年治疗的患者的数据PF-06410293或adalimumab-EU。

缩略语
ACR: 
美国风湿病学会

 ACR20: 
美国风湿病学院改善20%

 ADA: 
抗药物抗体

阿达木单抗欧盟: 
阿达木单抗来自欧盟

 AE: 
不良事件

bDMARD: 
生物改良疾病的抗风湿药

 CI: 
置信区间

DAS28-4(CRP): 
疾病活动评分28关节:基于高敏C反应蛋白的四种成分

DMARD: 
改善疾病的抗风湿药

 ESR: 
红细胞沉降率

 EULAR: 
欧洲风湿病联盟

FDA: 
美国食品和药物管理局

 HAQ-DI: 
健康评估问卷残疾指数

HS-CRP: 
高敏C反应蛋白

 ISR: 
注射部位反应

 ITT: 
意向治疗

 MTX: 
甲氨蝶呤

NAB: 
中和抗体

 PD: 
药效学

 PK: 
药代动力学

 PP: 
按协议

 RA: 
类风湿关节炎

RD: 
风险差异

 SAE: 
严重不良事件

 SOC: 
系统器官类

 TB: 
结核

TEAE: 
治疗引起的不良事件

 TNF: 
肿瘤坏死因子

声明
致谢
医学写作支持由Engage Scientific Solutions的Jacqui Oliver和Neel Misra提供,由辉瑞公司资助。

附加文件

参考
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