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口腔骨关节炎治疗用于其他危险因素对膝关节置换的影响:使用骨关节炎计划队列的巢式病例对照研究

国际前沿|来源:BMC|作者:马克·多拉斯 评论(0)
马克·多拉斯,Johanne Martel-Pelletier,Jean-Pierre Raynauld,Philippe Delorme和Jean-Pierre Pelletier
关节炎研究与治疗 2018 20:172
https://doi.org/10.1186/s13075-018-1656-2©The Author(s)。2018
收到:2018年2月21日接受:2018年6月29日发布时间:2018年8月7日
抽象
背景
本研究的目的是使用骨关节炎计划(OAI)数据库测量暴露于常用口腔骨关节炎(OA)疗法与膝关节置换(KR)发生的相关混杂风险因素之间的关联。

方法
在这个嵌套的病例对照设计研究中,在队列进入后获得KR的参与者被定义为“病例”并且与年龄,性别,收入,西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛的多达四个对照相匹配, Kellgren-Lawrence等级,以及随访的持续时间。暴露于口服OA疗法(对乙酰氨基酚,非甾体抗炎药(NSAID),环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,麻醉剂和氨基葡萄糖/硫酸软骨素)在KR日期之前的3年内测定。进行条件回归分析以估计KR与口服OA疗法的暴露和其他潜在的混杂风险因素之间的关联。

结果
共有218名接受KR(病例)的参与者与540名对照相匹配。KR的中位时间为4.3岁。两组中大多数是高加索人,平均年龄为69岁,61%为女性。在数值上,病例更多地暴露于对乙酰氨基酚,NSAID和COX-2抑制剂。病例和对照组之间接触麻醉剂和氨基葡萄糖/硫酸软骨素的情况相似。在KR之前的3年内,KR的发生与任何口服OA疗法的暴露之间未发现显着关联。在高加索人受试者中发现KR的发生率显着较高(OR 1.84; 95%CI,1.13-2.99; p  = 0.015)和体重指数(BMI)≥27kg / m 2的受试者(OR 1.65; 95%CI, 1.06-2.58; p  = 0.027)。

结论
本研究提供的证据表明,导致KR的主要危险因素是疾病严重程度,症状和高BMI。重要的是,接触口服OA疗法与KR的发生无关。

关键词
嵌套案例控制
骨性关节炎
骨关节炎倡议
膝关节置换术
对乙酰氨基酚
的NSAIDs
昔布类药物
毒品
氨基葡萄糖/硫酸软骨素
背景
骨关节炎(OA)是最常与慢性疼痛和残疾相关的关节炎病症之一[ 1 ]。因此,患有OA的患者需要包括许多不同药理学类别的药剂的治疗。它们通常是口服药物,并且经常在长时间内用于长期给药。近年来,一些药物治疗的安全性受到关注,主要与潜在的有害全身影响有关,例如心血管风险和与非甾体类抗炎药(NSAIDs)和coxibs相关的发病率[ 2 ]。 。此外,OA患者使用麻醉药也与发病率甚至死亡率增加有关[ 3]。人们还提出了关于这些药物治疗上的OA结构的变化,特别是在承重关节的演变的效应,如髋关节和膝关节[ 4 - 11 ]。这种口服治疗,特别是NSAIDs对OA疾病进展和结果的影响,无论是消极的还是积极的,在这个时候仍然是一个需要进一步探讨的开放性问题。

研究用于治疗OA的不同治疗类药物的作用及其对疾病进展的潜在影响并非易事。然而,使用观测同伙提供了现实生活中的情况下[ 8,10,11 ]。骨关节炎倡议(OAI)队列由于其规模,持续时间以及研究参与者可获得的大量综合人口统计学和临床信息(包括药物治疗)而为此目的提供了若干优势。还通过使用膝部X射线和磁共振成像(MRI)进行成像来评估结构变化。后者已被证明是非常可靠的,敏感的,非常有用的学习疾病的结果[ 10 - 15]。关节置换被认为是临床上相关的疾病的结果在膝OA,这与二者的疾病症状和结构损伤[ 14 - 18 ]。使用OAI队列,这项巢式病例对照研究的目的是探讨最常用的膝关节OA药物治疗的潜在影响,同时控制膝关节置换(KR)发生的最相关的混杂风险因素。选择嵌套病例对照设计的主要原因之一是,除了这种方法的稳健性之外,口服OA疗法的暴露可以在KR之前的不同时间窗口中测量。

方法
研究人口
参与者从OAI数据库中选出,该数据库可在https://oai.epi-ucsf.org/datarelease/上公开获取。OAI建立并维护膝关节OA的自然历史数据库,其中包括4796名(包括对照组)登记时年龄为45-79岁的男性和女性的临床评估数据和放射和磁共振(MR)图像(队列输入)在2004年2月至2006年5月之间。参与研究的参与者来自进展和发病率亚组。简而言之,进展子群组的参与者(n = 1389)是在基线时有至少一个膝关节同时具有以下两种情况的有症状的胫骨股骨膝关节OA的受试者:在过去12个月中频繁的膝关节症状被定义为“大多数日子膝盖或膝盖周围的疼痛,疼痛或僵硬” “在过去12个月中至少1个月,射线照相胫骨股骨关节OA,定义为明确的胫骨股骨骨赘(国际骨关节炎研究会(OARSI)图谱1-3级),相当于Kellgren-Lawrence(KL)≥2级固定屈曲X光片。发病率subcohort的参与者(n 如上所述,在基线的任一膝关节中没有症状性膝关节OA。然而,他们的特征使他们在研究期间患上症状性膝OA的风险增加。发病率亚组的具体资格风险因素标准是:过去12个月的原生膝关节症状; 使用性别和年龄特定的体重截止点来定义超重; 膝关节损伤定义为膝关节损伤史导致行走困难至少一周; 膝关节手术包括半月板和韧带修复以及OA的单侧总KR; 家族史被定义为亲生父母或兄弟姐妹的膝关节置换术; 希伯登的节点; 在工作或外面工作时重复膝盖弯曲; 年龄70至79岁。

在这个嵌套的病例对照研究中,参与者被定义为在2004年2月至2015年10月期间首次出现KR程序的受试者。报告KR的日期被定义为指数日期。对于每个病例,在指数日期之前没有KR历史的最多四个对照受试者[ 19 ]与年龄(±1岁),性别和收入水平的指数日期信息(±40,000USD),西安大略和麦克马斯特相匹配大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛(±10%),KL级(同年级)和随访时间。缺少关于KR或匹配变量的信息的受试者被排除在外。

暴露于口服OA疗法的定义
口服OA疗法包括对乙酰氨基酚,NSAID,环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,麻醉剂和葡糖胺/硫酸软骨素。有关使用这些疗法的信息来自OAI数据库的病史(典型问题:“在过去6个月(或30天)内,您使用过(特定疗法)对于大多数日子的关节疼痛或关节炎?“)对于主要目标,在指数日期之前的3年内测量接触这些类别的口服OA疗法。暴露定义为受试者在查询时报告的口服OA疗法的所有可用随访的百分比(%)。因此,暴露类别被定义为“无暴露”,“暴露1-79%”和“暴露80%或更多”。对于次要目标,采用不同的时间段来测量口服OA疗法的暴露程度:指数日期前2年,4年和5年。缺少关于接触口服OA疗法的信息的受试者被排除在外。

协变量
协变量是种族,教育程度,体重指数(BMI),WOMAC评分(僵硬,功能,总数),膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)(疼痛,症状和生活质量(QoL)),关节间隙宽度(JSW),软骨体积,骨髓病变(BML)大小和半月板挤压的存在。WOMAC [ 20 ]和KOOS [ 21 ]问卷是自我管理的:较高的WOMAC评分和较低的KOOS评分表明更多的疼痛/症状和更大的功能障碍。协变量是在指数日期或指数日期之前的最后一次可用访问时测量的。

临床和人口统计数据
临床数据从OAI数据库中提取。这些包括用于匹配(年龄,性别,收入水平,WOMAC疼痛,KL),协变量和患者关节炎药物治疗的变量,包括对乙酰氨基酚,NSAID,COX-2抑制剂,麻醉剂和氨基葡萄糖/硫酸软骨素。

成像特征
KL等级和JSW数据来自OAI数据库(中央阅读)。使用双回波稳态成像方案,在四个OAI临床中心从3.0T装置(Magnetom Trio,Siemens)获得MR图像。完全自动化和有效定量MRI技术是用来评估软骨体积[ 12,22 ]和BMLs [ 23 ],以及用于半月板挤压[验证的计分法24 ]。

在膝盖(股骨和高原)以及内侧和外侧隔室中分析软骨体积。如前所述评估了随时间的变化[ 12 ]。定量BML评估表示为每个感兴趣区域中骨量中病变的百分比(%)[ 23 ]。半月板挤出记录为不存在或以任何弯液面[的三段的检测到的局部或完整的挤压存在24,25 ]。

统计分析
对病例和对照患者进行了社会人口统计学和临床特征的描述性分析。这些包括匹配变量(性别和,在索引日期,年龄,收入水平,WOMAC疼痛和KL等级),上述协变量,以及在KR之前3年接触不同类别的口服OA疗法。计算分类变量的比例,连续变量的中位数和四分位数间距(IQR)。

使用粗条件逻辑回归测量KR的发生与社会人口学/临床特征(不是在病例和对照之间的匹配中使用的那些)之间的关联。使用包括显着协变量和相关临床变量的调整回归模型来确定暴露于口服OA疗法与KR发生之间的关联。计算优势比(OR)和95%置信区间(CI)。仅 分析和呈现每次暴露足够患者数(n > 10)的数据。双尾p值<0.05被认为是显着的。使用SAS软件V.9.3(SAS Institute,Cary,NC,USA)进行所有统计学分析。

结果
在参加OAI的发病率和进展亚组的4674名参与者中,393人在随访期间有KR。排除后不到1年,缺少匹配变量的信息,或与至少一个对照无法匹配,共有218个病例与540个对照年龄,性别,收入水平,WOMAC疼痛,KL等级,和随访时间(图  1)。
图。1

指数日期的特征
对于病例(表  1),平均年龄为68.9岁,60.6%为女性,从进入队列到患有KR的中位数(IQR)时间为4。3年(1.0-8.9)。大多数病例和对照者是白人/高加索人,收入水平超过50,000美元,并且有大学教育或研究生学位。BMI为27 kg / m 2或更高的病例比例为75%,而对照组为71%(表2)。与对照组相比,病例的WOMAC评分较高(僵硬除外),关节间隙宽度较小(JSW),全球膝关节BML较多。病例和对照在软骨体积和半月板挤压方面具有相似的特征。
表格1
Sociodemographics在索引日期

表2
指数日期的临床特征

在指数日期前3年接触麻醉剂和氨基葡萄糖/硫酸软骨素治疗在病例和对照之间是相似的(表3)。然而,病例在数值上更多地暴露于对乙酰氨基酚,NSAID和COX-2抑制剂。由于OAI数据库中缺少特定的NSAID描述,因此无法分别分析不同NSAID的影响。
表3
在指数日期之前的3年内接触不同的口服OA疗法

KR的发生
在白人/高加索人,BMI为27 kg / m 2或更高,并且具有较高的WOMAC评分(功能,僵硬,总数)的参与者中,KR发生的风险(表  4)显着更大。KOOS评分(疼痛,症状,QoL)与KR发生显着相关。
表4
指数日期的社会人口学/临床特征a与膝关节置换的发生之间的关联

表5显示了根据每类口服OA疗法的初级和二级分析的KR发生的调整OR。在初步分析(在指数日期之前3年测量的暴露)中,没有一种口服OA治疗类与KR的发生显着相关。进行二次分析(表5)以评估在调整的回归分析中不同时间窗暴露对KR发生的影响。KR发生与暴露于任何口服OA疗法无关。
表5
暴露于不同口腔骨关节炎治疗与膝关节置换术之间的关系

讨论
该研究使用OAI数据库和巢式病例对照研究设计证明,暴露于一些最常用的口服OA疗法,即对乙酰氨基酚,NSAID,COX-2抑制剂,麻醉剂或氨基葡萄糖/硫酸软骨素,与未接触此类药物相比,2 - 5年的范围与KR的发生无关。然而,许多风险因素被确定为与KR相关,包括种族,症状水平和BMI。

我们的研究还表明,所研究的口服药物对KR具有“中性”作用,同时控制已知促进此类发生的最重要的混杂因素:人口统计学,社会经济状况,症状严重程度,放射学分级和通过定量MRI评估的结构变化。这些结果与Hafezi-Nejad等人的结果形成对比。[ 11也,使用相同的OAI队列,显示长期使用包含NSAID,对乙酰氨基酚和麻醉剂单独或组合的镇痛药可能与膝OA的放射学进展和KR风险增加有关。已经提出了关于NSAID对OA结构变化和疾病结果的进展的潜在有害作用的类似结果。根据疾病进展的放射学评价的早期研究的患者具有的NSAID治疗OA(关节间隙狭窄(JSN))报道的长期使用双氯芬酸或吲哚美辛在髋关节和膝关节OA [产生负面影响4 - 8]。关于经常使用处方NSAID治疗膝关节OA患者的影响的另一份报告发现,与非使用者相比,4年随访期间JSN减少[ 10 ],尽管组间差异无统计学意义。然而,近期使用MRI技术评估疾病进展的膝关节OA患者的观察性研究和随机对照试验表明,使用萘普生或塞来昔布(环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂)等NSAID治疗具有中性作用。软骨损失[ 26,27]。我们小组的研究,也使用MRI技术,以及来自骨关节炎倡议(OAI)数据库的发病率和进展亚组的参与者,还通过评估软骨的变化,探讨了NSAIDs /镇痛药和氨基葡萄糖/硫酸软骨素对疾病进展的影响。体积[ 12,13 ]。这些研究的结果表明,软骨体积减少的进展程度是由疾病严重程度和半月板挤压引起的。NSAID /镇痛治疗对软骨体积减少没有显着影响。在后一项研究中[ 13],葡萄糖胺/硫酸软骨素治疗减少了半月板挤压患者的软骨体积减少,无论他们是否接受NSAID /镇痛治疗。

有趣的是,Hafezi-Nejad等人的研究结果。[ 11 ]也未在Lapane等人的研究中得到证实。[ 10 ]使用相同的OAI队列并使用X射线探索长期使用NSAID对膝关节OA进展的影响。与非用户相比,NSAID用户中JSW的更大损失在多变量调整分析中没有统计学意义。在使用OAI队列另一项研究中,使用的疾病进展的评估X射线和MRI没有证明的长期使用NSAID /镇痛药对膝关节OA的疾病进展[任何影响12,13 ]。最后,在另一项基于人群的研究中,Klop等人。[ 28]还表明,非选择性NSAIDs和coxibs的长期使用者没有不同的KR风险。

从我们的研究人群的社会人口学和临床数据,是相当类似的,从以往的研究探索疾病的治疗上KR的作用[ 8,10,11,28,29 ],不解释在这样的NSAIDs的影响差异。此外,在OA的临床前动物模型的研究提供了一些积极的和消极的结果对于OA的结构改变这些药物的潜在有益或有害的作用[ 7,9 ],这无助于解决这一辩论。

与大多数其他研究相比,本研究的一个非常重要的区别是使用了我们选择的嵌套病例对照设计,原因有很多。这种研究设计的公认优势在于它使我们能够评估患者的特征,作为在KR手术当天评估的风险因素。与此形成鲜明对比的一个队列研究设计,其中患者分布均在条目(基线)到队列[评估10,11,30]。在队列进入和KR的日期之间经过的时间(在大多数情况下可能是几年)期间,经历KR的患者的概况,例如症状,功能和药物使用,可能会发生实质性变化。因此,嵌套的病例 - 对照设计允许评估最能代表KR发生时患者状态的患者特征,而不是几年之前。因此,重要的是要认识到这样的研究设计可能会在评估药物暴露与KR风险之间的关系时影响研究结果,反过来可能会解释与最近使用相同OAI数据库的纵向队列研究设计不同的结果[ 11 ],如前所述。

我们研究的另一个重要问题是使用KR的疾病进展的唯一标志,已经被确立为许多研究有效的结果[ 11,15 - 18,30,31 ]。事实上,有一个普遍的共识是评估在膝OA MRI参数,如内侧室软骨体积/厚度,可以预测结果如KR以一致的方式[ 14 - 18 ]。然而,本和先前的研究[的结果17,29,32]也表明患者接受KR的最终决定可能是多因素的,并且涉及大量的混杂因素,这些因素远远超出膝OA结构变化的严重程度。然而,在我们的研究中,通过MRI评估的指数(KR)时间的软骨体积在两组中是相似的,这表明随着时间推移导致软骨体积损失进展至KR的因素在两组中全局平衡。必须谨慎的解释是,可以加速疾病进展的药物治疗,如果是真的,可能对对照组和KR组都产生了影响。尽管本研究未评估药物治疗对疾病进展速度的影响,但之前的几项研究已经解决了这一非常具体的问题,其中一些研究使用了OAI队列[10 - 13 ]。根据这些研究的结果,人们可能会得出结论,除了疾病进展之外的因素很可能会影响患者接受KR的决定。本研究的结果表明JSW在指数时与KR的发生无关,这肯定支持这一观点。

在本研究中,我们还探讨了在KR日期之前2至5年的不同时间窗口测量的口服OA疗法的累积暴露,以评估它们在不同情景中的影响,以产生我们分析的稳健性。有趣的是,这些分析没有显示任何时间框架趋势,更短或更长,这将显着促进KR的更大风险。还考虑了6至8年接触口服OA疗法的窗户,但可用患者的数量太小而无法进行统计推断。

该研究的结果令人放心,并且具有临床相关性,因为它们解决了任何口服干预在治疗不可避免的手术前作为“最后手段”治疗疼痛的混淆作用,从而在药物使用和KR风险之间造成虚假联系,反过来表明通过引导偏倚对药物产生有害作用。此外,通常在严重OA中出现的严重合并症通常被整形外科医生视为促进围手术期风险,因此,他们不太倾向于建议对这些患者进行手术。这些相同的合并症也可能排除对这些“病态”患者使用NSAID和麻醉剂,因此在使用这些药物和进行更多KR之间产生虚假的相关性。

我们的研究有很多优点。首先,它使用大型OAI数据库进行,该数据库是北美人口的代表,基于患者和医生在现实世界情景中的偏好,可以相当开放地获得膝OA的常规护理,包括KR。其次,据我们所知,这是首批允许通过暴露于口服OA药物而不接触暴露的KR风险分层的研究之一,这在尝试确定药物的最终结果(例如最终结果)时是至关重要的。 KR。我们选择口服药物OA暴露基于临床的理由先验为期3年的窗口和以前的研究[设计17,30,31]。第三,根据OAI设计,我们基于患者及其匹配对照的人口统计学,症状,成像和药物使用的详细信息,对膝关节OA诊断及其KR指征有很大的确定性。第四,医学数据由包括风湿病学家和整形外科医生在内的研究人员定期记录,没有研究假设,产生“嵌套”病例对照研究,从而最大限度地减少了回忆偏倚的可能性,这困扰了传统的回顾性图表回顾研究。最后,如我们的控制选择策略所产生的优秀匹配,如基线特征比较所示,是令人放心的,因为控制选择始终是嵌套案例控制设计的一个重要问题,因为糟糕的选择可能产生非常不同的结论。

这项研究的局限性包括它不允许识别任何特定的药物类别。例如,在数据库中定义特定的NSAID名称的不可能性是一个限制,一些的NSAID,例如吲哚美辛,可能被证明是比其他[更有害的4 - 9]。关于药物使用的数据是通过自填式问卷获得的,而不是通过传统的药丸计数获得的,该药物用于评估大多数临床试验中对药物的依从性和持久性。这可能低估了这些药物的真正长期和累积使用。尽管如此,我们尝试使用我们创造的“暴露”水平的类别建立“剂量效应”反应:无暴露,偶尔(暴露1-79%)或常规(≥80%)药物使用,承认这种限制。

研究设计也不允许全面评估混杂因素的影响,因为所使用的一些数据仅在基线时可用,而不是在KR的指数时间。尽管试图对几个混杂因素进行调整,但对结果的因果解释受到限制,在解释结果时必须考虑残余混杂因素。

此外,本研究主要针对需要手术的严重OA患者; 例如,使用定量MRI观察到的与慢性使用口服OA药物和亚临床结构损伤的其他有益或有害关联可以在具有较低严重OA的受试者中发现。

由于在OAI数据集中未收集症状的发作或OA诊断的日期,因此也无法评估膝关节OA疾病的持续时间。膝关节OA持续时间可能对累积和进行性关节损伤产生重大影响,但遗憾的是我们无法控制它。

统计能力也可能是一个问题,因为通过选择具有KR但几乎具有所有人口统计学,临床和MRI信息的受试者,患者数量从超过4674名受试者减少到仅仅218名KR,这在某种程度上受到限制。进行多变量分析。

最后,某些人可能认为实际的KR事件是全面严重的进行性OA定义的不充分结果。事实上,在目前的工作中,我们没有使用JSW之前的成像结果或KR之前的软骨厚度/体积损失来评估膝关节OA进展。这种进展的速度可能在接近KR发生时加速,这可能与口服OA药物使用相关或不相关。然而,如已经提到的,通过MRI评估的指数(KR)时间的软骨体积在两组中是相似的,表明随着时间推移导致软骨体积减少进展至KR的因素在两组中全局平衡。尽管KR取得了很大的临床成功,但进行手术的标准并不统一。除症状和影像学状况外,32 ]在这方面可以帮助进一步研究。

结论
本研究表明长期服用最常用的口服OA疗法的患者没有增加KR的风险。在OA治疗选择缺乏的时代,我们的研究有点令人放心,并将慢性症状性OA治疗重新定位为安全。然而,还应在纵向随访的背景下进行长期和对照研究和安全性评估,以进一步探讨我们的初步发现。

缩略语
BMI: 
体重指数

 BML: 
骨髓病变

 CI: 
置信区间

 COX-2: 
环氧化酶-2

IQR: 
四分位数范围

 JSW: 
关节空间宽度

 KL: 
Kellgren劳伦斯

和信: 
膝关节损伤和骨关节炎结果评分

 KR: 
膝关节置换术

 MRI: 
磁共振图像

NSAIDs的: 
非甾体类抗炎药

 OA: 
骨性关节炎

 OAI: 
骨关节炎倡议

OARSI: 
国际骨关节炎研究会

 要么: 
优势比

 生活质量: 
生活质量得分

WOMAC: 
西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数

声明
致谢
作者感谢OAI参与者和协调中心在OAI队列中生成临床和放射学数据并将其公之于众的工作。OAI是一个公私合作伙伴关系,包括五个合同(N01-AR-2-2258; N01-AR-2-2259; N01-AR-2-2260; N01-AR-2-2261; N01-AR-2- 2262)由国立卫生研究院资助,卫生和人类服务部的一个分支,由OAI研究调查员进行。私人融资合作伙伴包括默克研究实验室; 诺华制药公司,葛兰素史克; 和Pfizer,Inc。OAI的私营部门资金由美国国立卫生研究院基金会管理。本手稿是使用OAI公共使用数据集编制的,不一定反映OAI调查员的意见或观点,美国国立卫生研究院或私人资助合作伙伴。我们还要感谢Virginia Wallis对稿件准备的帮助。

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