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与在类风湿性关节炎中实现生物疾病-改善抗风湿药物无缓解相关的因素:ANSWER队列研究

国际前沿|来源:BMC|作者:Motomu Hashimoto 评论(0)
Motomu Hashimoto,Moritoshi Furu,Wararu Yamamoto,Takanori Fujimura,Ryota Hara,Masaki Katayama,Akira Ohnishi,Kengo Akashi,吉田昭司,Koji Nagai,Yonsu Son,Hideki Amuro,Toru Hirano,Kosuke Ebina,Ryuji Uozumi,Hiromu Ito,田中正雄,Koichiro Ohmura,Takao Fujii和Tsuneyo Mimori
关节炎研究与治疗 2018 20:165
https://doi.org/10.1186/s13075-018-1673-1©The Author(s)。2018
收到:2018年4月11日接受:2018年7月12日发布时间:2018年8月3日
抽象
背景
在一些类风湿性关节炎(RA)患者(无bDMARD缓解(BFR))中停止使用生物疾病调节抗风湿药(bDMARDs)后,可以维持临床缓解。尚不清楚哪种bDMARD有利于实现BFR或在何种条件下可以考虑BFR。本研究旨在确定与临床实践中BFR成就相关的因素。

方法
RA患者从日本多中心观察登记处登记。包括在bDMARD停药时达到临床缓解(疾病活动评分28-C-反应蛋白<2.3)的RA患者。随访了连续疾病活动和治疗变化。如果疾病活动超过缓解临界值或重新开始bDMARD,则认为BFR失败。

结果
总体而言,包括181名RA患者。在bDMARD停药后1年,BFR维持在21.5%的患者中。在停止抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体(TNFi(mAb))(英夫利昔单抗,阿达木单抗和戈利木单抗),然后是CTLA4-Ig(abatacept),可溶性TNF受体或针对TNF的Fab片段后,BFR更成功地实现与聚乙二醇(依那西普和赛妥珠单抗)和抗白细胞介素-6受体Ab(托珠单抗)融合。多变量分析后,持续缓解(> 6个月),布尔缓解,bDMARD停药时不使用糖皮质激素,TNFi(mAb)或CTLA4-Ig的使用仍然是与BFR相关的独立因素。

结论
在临床实践中停用bDMARD后,一些RA患者可以达到BFR。使用TNFi(mAb)或CTLA4-Ig,持续缓解,布尔缓解,并且在bDMARD中断时不使用糖皮质激素有利于实现BFR。

关键词
类风湿关节炎
生物改良疾病的抗风湿药
废止
肿瘤坏死因子
背景
利用生物疾病改善抗风湿药(bDMARDs)的强化治疗策略彻底改变了类风湿性关节炎(RA)治疗。对于大多数患者而言,缓解或低疾病活动现在是一个现实的目标。在达到缓解后,如果不使用bDMARD(无bDMARDs缓解(BFR))可以维持缓解是有利的,因为相关的成本效益和预防不良事件。确定哪种bDMARD有利于实现BFR以及在什么条件下BFR可以在日常临床实践中成功维持是临床重要的[ 1 ]。

缓解后bDMARDs停药已经尝试在以往的研究,包括潜在不受控制试验和随机对照试验(RCT)[ 2 - 17 ]。例如,在确定RA的患者中尝试停用英夫利昔单抗(IFX),并且在RRR研究中停止后1年内43%的患者维持低疾病活动[ 5 ]。同样,在HONOR研究中停用阿达木单抗(ADA)后6个月,确诊RA的患者中58%维持缓解[ 8]]。与ETN持续组(50 mg /周; 59%)或ETN减少组相比,停用可溶性肿瘤坏死因子(TNF)受体依那西普(ETN)后的缓解维持率较低(28%) (25毫克/周:69%)1年在PRESERVE研究[ 11,12 ]。然而,ENCOURAGE研究显示,54%的患者在停用ETN后仍保持临床缓解[ 13 ]。在早期RA患者中获得缓解后,Certolizumab pegol(CZP)(与聚乙二醇融合的TNF的Fab片段)停止使用,并且在C-OPERA研究中停止后1年,42%的患者保持缓解[ 14]]。对于非TNF抑制剂也尝试停止bDMARD。例如,在达到缓解后,abatacept(ABT)与伴随的甲氨蝶呤(MTX)治疗一起被撤回,并且在AVERT研究中15%的患者维持“无药物缓解”[ 15 ]。在DREAM研究中9%的患者停用抗白细胞介素(IL)-6受体抗体tocilizumab(TCZ)后,“无药物缓解”也得以维持[ 16 ]和ACT-RAY研究中14%的患者[ 17 ]分别在1年后。

然而,这些临床试验的结果无法进行比较,因为每个临床试验都是在不同条件下进行的,具有不同的患者背景(早期或已建立的RA),研究设计(预期的非受控试验或RCT),方案(无bDMARD或无药物)和失败结果(缓解,低疾病活动,或bDMARDs的重启)[ 1,18]。BFR可实现性可以根据具有不同作用模式的bDMARD的类型而变化(TNF抑制剂(TNFi),CTLA4-Ig(ABT)和IL-6R抑制剂(IL-6Ri))。除了根据靶分子对bDMARD的典型分类之外,TNFi可以分为两组:具有免疫球蛋白Fc部分的全功能单克隆抗体(TNFi(mAb)),例如IFX,ADA和戈利木单抗(GLM); 和可溶性TNF吸收分子(TNFi(R / P)),如可溶性TNF受体(ETN)或与聚乙二醇(CZP)融合的抗TNF的Fab片段。有可能是TNFi(mAb)(IFX,ADA,19, 20 ]。然而,这种假设不能通过使用完全不同方案的临床试验来测试。因此,来自这些临床试验的数据不足以确定在典型的临床实践中如何以及何时成功实现BFR。

来自典型临床实践中患者登记处的观察数据可能有助于回答这些问题并提供可应用于日常临床实践的真实数据[ 21 ]。关西风湿病患者幸存者协会(ANSWER)队列是日本关西地区RA患者的观察性多中心登记[ 22 ]。包括六所大学(京都大学,大阪大学,大阪医科大学,关西医科大学,神户大学和奈良医学大学)和相关医院的患者数据。从2011年到2016年,共有4461名RA患者登记,数据库中有52,654例连续疾病活动。

考虑到上述情况,本研究的目的是确定哪种bDMARD有利于实现BFR,以及在何种条件下,通过利用该多中心观察性队列的数据,可以在典型的临床实践中成功实现BFR。

方法
研究设计和参与者
我们回顾性分析了2011年至2016年ANSWER队列的数据.RA患者符合2010年ACR /欧洲抗风湿病联盟(EULAR)标准。在本研究中,我们将所有RA患者的疾病活动评分28-C-反应蛋白(DAS28-CRP)<2.3(缓解)在bDMARD停药时包括在那些具有连续疾病活动和治疗记录的患者中。在bDMARD停止之后。我们使用的DAS28-CRP缓解临界值为2.3,已在日本患者中得到验证[ 23]。该研究得到了京都大学伦理委员会(批准号R0357)以及所有六个机构(大阪大学,大阪医学院,关西医科大学,神户大学,奈良医科大学和大阪红十字会医院)的伦理委员会的批准。 )。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的,并获得了所有参与者的书面知情同意书。

治疗
在该研究中,使用以下bDMARD:IFX,ADA,GLM,ETN,CZP,ABT和TCZ。根据其作用方式将它们分为四组:TNFi(mAb)(IFX,ADA和GLM); TNFi(R / P)(ETN和CZP); CTLA4-Ig(ABT); 和抗IL-6Ri抗体(TCZ)。其他bDMARDs如利妥昔单抗或靶向合成DMARDs如JAK抑制剂在研究期间不允许用于日本RA患者。停止使用bDMARD的原因是缓解,效率低下,有毒不良事件和无毒原因[ 22]。本研究中使用的常规合成DMARDs(csDMARDs)是MTX,柳氮磺胺吡啶,布西拉明,他克莫司,来氟米特,艾拉莫德和金化合物。本研究中使用的糖皮质激素是泼尼松龙,甲基强的松龙和倍他米松; 这些被转换为泼尼松龙等效剂量。

成果
如果DAS28-CRP超过2.3或者如果重新启动bDMARD(包括先前的生物制剂或引入新的bDMARD),则定义BFR失败。伴随的csDMARDs(包括MTX)或糖皮质激素的变化不被视为失败。如果疾病活动记录超过6个月,则该病例在最后一次疾病活动记录日被视为审查。

统计分析
Kaplan-Meier方法用于估计bDMARD停药对BFR失败的中位时间。Cox比例风险模型用于研究与BFR相关的因素,并获得95%置信区间(CI)的风险比(HRs)。以下变量包括在单变量分析中:年龄,性别,疾病持续时间,bDMARD类型,疾病持续时间,抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子(RF)状态,bDMARD状态(天真或转换),原因bDMARD停药(由于缓解诱导而导致医生故意停用bDMARD),bDMARD停药前的缓解维持期,停药时布尔缓解的实现,bDMARD停药时MTX的使用和剂量,和bDMARD停药时糖皮质激素的使用和剂量。基于单变量分析和临床意义的结果选择多变量分析中包括的变量。使用直接调整生存估计调整协变量后,对每个类别的患者评估基于Cox比例风险模型的生存曲线[24 ]。双侧 p <0.05被认为具有统计学意义。使用SAS统计软件9.4版(SAS Institute,Cary,NC,USA)进行所有统计学分析。

结果
患者特征
从2011年到2016年,在ANSWER队列中使用了bDMARDs 1307例,并且572例患者可以进行连续疾病活动。根据纳入标准,本研究纳入了在BDMARD停药时DAS28-CRP缓解临界值(<2.3)下的181例疾病活动患者,并在bDMARD停药后随访了系列疾病活动和治疗变化。

在bDMARD停药时,研究参与者平均年龄为49岁,病程为7.6岁(表  1)。患者使用的bDMARD为IFX(n = 40),ADA(n = 25),GLM(n = 26),ETN(n = 22),CZP(n = 10),ABT(n = 12)和TCZ(n= 27)。在65.2%的患者中,bDMARDs是首次使用的bDMARD(bDMARD-naïve)。在18.8%的患者中,由于缓解诱导,医生故意停止使用bDMARD。在bDMARD停药时,78.5%和42.5%的患者分别接受MTX和糖皮质激素治疗。所有患者在停用bDMARD后均接受一些DMARD治疗,但均未达到无药物缓解。根据所施用的不同类型的bDMARD,患者的基线特征列于表  1中。
表格1
bDMARD停药时的患者人口统计资料

维持BFR
在停止使用bDMARD后,基于Kaplan-Meier方法,BFR维持率在1年和2年分别为21.5%和12.2%。BFR失败前的中位持续时间为70天(范围58-93天)。BFR失败的原因是疾病活动突发和bDMARDs重新开始分别占61.2%和48.8%的患者。

bDMARD的类型和BFR的维护
首先,我们分析了bDMARD类型与BFR维护之间的关联。根据每个bDMARD的BFR速率显示在附加文件1中:图S1。有趣的是,在多种TNF抑制剂中,给予TNFi(mAb)(IFX,ADA,GLM)的患者和给予TNFi(R / P)(ETN和CZP)的患者的BFR率明显不同(图  1)。最长的中值BFR维持期是在施用TNFi(mAb)之后,然后是CTLA4Ig,TNFi(R / P)和IL-6Ri(表  2)。与TNFi(R / P)和IL-6Ri使用相比,TNFi(mAb)使用与降低BFR失败的风险相关(表  2)。与IL-6Ri相比,CTLA4-Ig的使用与降低BFR失败的风险相关(表  2)。
图。1

表2
无bDMARD缓解失败的危险比(单变量分析)

因为用不同bDMARD治疗的患者的背景不同(表  1),所以仅比未接受bDMARD的患者比较BFR率(附加文件2:图S2)。与所有患者的结果相似,在撤除TNFi(mAb)后,BFR维持最长,然后是CTLA4-Ig,TNFi(R / P)和IL-6Ri(附加文件2:图S2)。与TNFi(R / P)使用相比,TNFi(mAb)的使用始终与降低BFR失败的风险相关联(附加文件3:表S1)。

BFR的临床因素和成就
我们分析了与BFR维持相关的临床因素(表  2)。较短的疾病持续时间(<2年)与BFR失败的风险降低相关。抗CCP抗体和RF状态或吸烟状态对BFR失败没有显着影响(表  2)。与bDMARD转换患者相比,未接受过bDMARD治疗的患者BFR失败的风险降低。由于缓解而停止的bDMARD与BFR失败的风险降低相关。

如果缓解在bDMARD停药前持续维持> 6个月,则患者的BFR更好。在bDMARD停药时实现布尔缓解也与降低BFR失败的风险显着相关。bDMARD停药时MTX的使用和剂量与BFR失败的风险降低相关,而停药时使用糖皮质激素则反复增加BFR失败的风险。

与BFR维持相关的因素的多变量分析
我们对与BFR失败相关的因素进行了多变量分析,包括基于单变量分析和临床意义的结果选择的bDMARD类型和临床因素(表  3)。此外,根据多变量Cox回归模型的结果构建了不同类型bDMARD的调整生存曲线(图  2))。多变量分析后,bDMARD停药前持续缓解(> 6个月),bDMARD停药时的布尔缓解,bDMARD停药时无糖皮质激素药物仍然是降低BFR失败风险的独立因素。调整后,除了TNFi(mAb)和IL-6Ri之外,bDMARD对之间的BFR率没有显着差异。然而,调整的存活曲线显示使用TNFi(mAb)或CTLA4-Ig与使用TNFi(R / P)或IL-6Ri之间存在明显差异(图  2)。一致地,与使用TNFi(R / P)或IL-6Ri(HR 0.64; 95%CI 0.42-0.96; p  = 0.03)相比,使用TNFi(mAb)或CTLA4-Ig与BFR的更好存活显着相关,即使经过调整。
表3
无bDMARD缓解失败的危险比(多变量分析)

图2

讨论
在本研究中,我们分析了在日本使用多中心RA登记(ANSWER队列)的典型临床实践中停用bDMARD后BFR成就的有利条件。我们发现以下情况:在典型临床实践中停用bDMARD后1年内,21.5%的患者达到了BFR; 与TNFi(R / P)或IL-6Ri相比,TNFi(mAb)或CTLA4-Ig有利于实现BFR; bDMARD停药时持续缓解,布尔缓解和无糖皮质激素药物治疗是降低BFR失败风险的重要因素。在考虑停止使用bDMARD时,这些发现将有助于日常临床实践中的决策。

在本研究中,bDMARD停药后1年内21.5%的患者达到BFR; BFR率为比以前的临床试验中报告的速率下[ 1,3 6,14 ]。本研究中BFR的可实现性较低可能是因为使用了更严格的BFR方案(每次就诊时保持缓解)或日常临床实践中遇到的不同患者背景(病程较长,bDMARD初治患者较少,合并症患者较多等) )。该研究的结果表明,在典型的临床实践中,bDMARD停药后维持BFR比临床试验报道的更困难。,4,5,

目前的结果表明,TNFi(mAb)比TNFi(R / P)更有利于实现BFR。这是第一项显示TNFi(mAb)和TNFi(R / P)在同一观察组中BFR可实现性之间存在显着差异的研究。TNFi(mAb)不仅与可溶性TNF-α结合,而且与跨膜TNF-α结合,其结合诱导外向内信号传导,导致携带跨膜TNF-α的致病细胞凋亡[ 19 ]。因此,TNFi(mAb)而非TNFi(R / P)不仅可以中和可溶性TNF,还可以抑制TNF表达细胞的肉芽肿形成。在TNFi(mAb)停止后,后者可能为成功的BFR成就创造有利条件[ 19]。此外,TNF-α抑制可能会扩展或恢复对维持免疫耐受[的重要的调节性T(Treg)细胞的抑制功能25 27 ]。跨膜TNF-α可能参与该过程,因为ADA而不是ETN通过Treg细胞表达的TNF受体2驱动调节性T细胞扩增[ 28 ]。,26,

CTLA4-Ig为BFR提供了更好的存活率,其次是未调整模型中的TNFi(mAb)(图  1),而在调整后的模型中它几乎等于TNFi(mAb)(图  2)。由于CTLA4-Ig靶向RA病理状态上游的CD4 T细胞,因此即使在停止使用bDMARD后也可能更容易维持良好状态。事实上,CTLA4-Ig的减少滤泡辅助性T细胞的数量,从而减少切换的记忆B细胞和自身抗体的数量,这可能有利于BFR成就[ 29,30 ]。

已知IL-6抑制增加Treg并减少效应T细胞,这可以为免疫耐受创造有利条件[ 30 ]。然而,使用IL-6Ri后的BFR率不如TNFi(mAb)或CTLA4-Ig使用的BFR率高。由于在停止TCZ后IL-6信号恢复,因此在撤除IL-6Ri后可能逆转Treg显性病症。或者,DAS28-CRP缓解可能不适合作为TCZ治疗后考虑BFR的临界值,因为TCZ掩盖CRP产生和TCZ的DAS28-CRP缓解可能被高估。

即使使用任何bDMARD,BDMARD停药后1年内仅21.5%的患者可实现BFR。该结果表明,在目前的bDMARD治疗后,尚未确定可能导致持久BFR的免疫耐受,并且仍然存在对RA“治愈”的未满足的需求。

该研究表明,在bDMARD停药后达到持续和严格的缓解后,BFR可以成功实现(表  3)。这一结果与之前的建议和bDMARD停药的共识大致一致[ 1 ]。在临床试验中已经指出了> 6个月的最小疾病活动的重要性[ 1 ]。先前的研究表明,在退出bDMARD之前,达到比DAS28缓解更严格的缓解的重要性; 例如,使用较低的DAS28-CRP截断值或上的声像[不存在多普勒信号5,8,31]。该研究表明,bDMARD停药时持续和严格的缓解对于成功实现BFR非常重要,不仅在临床试验中,而且在实际临床实践中。

该研究还表明,在bDMARD停药时不使用糖皮质激素对于实现BFR是重要的。在EULAR建议中已经提出了在停止bDMARD之前逐渐减少糖皮质激素剂量的重要性,该建议指出:“如果患者在使用锥形糖皮质激素后持续缓解,可以考虑逐渐减少bDMARD”[ 32 ]。但是,支持这一建议的临床证据不足。本研究强烈建议,考虑到bDMARD停药时,糖皮质激素的剂量首先应逐渐减少,因为在bDMARD停药时使用糖皮质激素与现实世界观察队列中BFR的失败有关(表  3)。

本研究有一些局限性。首先,患者数量很少。即使包括多中心队列,每次就诊时的连续疾病活动仅在有限的情况下可用。因此,目前的结果需要通过包括更多参与者在内的未来研究来证实。其次,由于研究参与者人数较少,所有符合纳入和排除标准的患者都被纳入,无论停药的原因如何。药物停药的原因可能影响了BFR存活时间,尽管我们在多变量分析中调整了由于缓解而停药。第三,由于这项研究采用了回顾性设计,并使用了日常临床实践中的观察性队列,未知的背景因素(例如,使用除MTX以外的csDMARD或在bDMARD开始时的疾病状态可能会影响结果。最后,本研究未评估关节破坏的影像学进展。值得注意的是,bDMARD对骨质破坏具有很强的保护作用; 因此,尽管疾病活动无法完全控制,但使用bDMARD可以抑制放射线照相的破坏[33, 34 ]。未来的研究应该解决在bDMARD停药后如果维持严格的BFR,是否可以维持放射学缓解。

结论
该研究调查了影响RA患者BFR成就的现实条件。尽管在典型的临床实践中难以实现BFR,但在没有糖皮质激素使用的紧张和严格缓解后,bDMARD可以成功撤回,同时在停止后保持缓解。此外,TNFi(mAb)或CTLA4-Ig可能比TNFi(R / P)或IL-6Ri更有利于实现BFR。

缩略语
ABT: 
阿巴西普

 ADA: 
阿达木单抗

 回答: 
Kansai财团风湿病患者联合会

bDMARD: 
生物改良疾病的抗风湿药

 BFR: 
无bDMARD缓解

 CCP: 
环瓜氨酸肽

CI: 
置信区间

 csDMARD: 
常规合成DMARD

 CZP: 
Certolizumab pegol

DAS28-CRP: 
疾病活动性评分28-C-反应蛋白

 ETN: 
依那西普

EULAR: 
欧洲风湿病联盟

 GLM: 
戈利木单抗

 HR: 
危险几率

IFX: 
英夫利昔单抗

 IL: 
白细胞介素

 MTX: 
甲氨蝶呤

 RA: 
类风湿关节炎

RCT: 
随机对照试验

 RF: 
类风湿因子

 TCZ: 
托珠单抗

 TNFi: 
TNF抑制剂

TNFi(单抗): 
针对TNF的单克隆抗体

TNFi(R / P): 
可溶性TNF受体或针对TNF的Fab片段与聚乙二醇融合

声明
致谢
作者感谢参与ANSWER队列研究的所有机构的所有医务人员提供数据。

附加文件

参考
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