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通过IL-17A阻断苏金单抗治疗银屑病关节炎患者滑膜炎的分辨率和分解代谢和合成代谢骨的变化:PSARTROS前瞻性研究的结果

国际前沿|来源:BMC|作者:Eleni Kampylafka 评论(0)
Eleni Kampylafka,Isabelle d'Oliveira,Christina Linz,Veronika Lerchen,Fabian Stemmler,大卫西蒙,Matthias Englbrecht,Michael Sticherling,JürgenRech,Arnd Kleyer,Georg Schett和Axel J. Hueber
关节炎研究与治疗 2018 20:153
https://doi.org/10.1186/s13075-018-1653-5©The Author(s)。2018

抽象
背景
尽管白细胞介素-17A(IL-17A)抑制对银屑病关节炎(PsA)的体征和症状的影响已明确界定,但对其对关节局部炎症和结构变化的影响知之甚少。PSARTROS研究旨在阐明IL-17A抑制对受PsA影响的关节炎症和骨骼变化的影响。

方法
这是一项前瞻性的开放标签研究,对20名患有活性PsA的患者进行了24周的IL-17A抑制剂苏金单抗治疗。手部磁共振成像(MRI),能量多普勒超声(PDUS)和高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-pQCT)在基线和24周后进行,以评估滑膜炎,关节周围炎症,骨侵蚀,enthesiophyte形成和骨骼结构。还记录了关节疾病(DAPSA和DAS28-ESR),皮肤病(PASI和BSA)和复合测量(最小疾病活动或MDA)的人口统计学和临床测量。

结果
苏金单抗治疗可显着改善PsA的体征和症状; 46%达到MDA和52%DAPSA低疾病活动。 治疗24周后,MRI滑膜炎(P  = 0.034)和PDUS信号(P = 0.030)显着下降。MRI和HR-pQCT中的骨侵蚀和HR-pQCT中的enthesiophytes未显示任何进展,并且结构完整性和功能性骨强度保持稳定。

结论
苏金单抗在24周内对IL-17的抑制导致滑膜炎症的显着减少,并且PsA患者关节中的分解代谢和合成代谢骨没有进展。

关键词
银屑病关节炎

糜烂
Enthesiophytes
滑膜炎
bDMARDs
背景
银屑病关节炎(PsA)是一种慢性炎症性疾病,影响关节和关节并导致骨损伤[ 1 ]。在关节中,PsA中的炎症过程折磨滑膜和肌腱和韧带的骨膜插入。在这些滑膜和entheseal站点慢性炎症导致分别骨侵蚀和enthesiophytes,,和肠道微生物链路已经建议了[ 1,2 ]。细胞因子被认为是触发两个患者炎症和结构的变化与PSA和提供炎症和损害[之间的基本链路3,4]。除肿瘤坏死因子(TNF)外,白细胞介素-17A(IL-17A)已被确定为银屑病皮肤和关节疾病中的关键细胞因子[ 5 ]。通过中和抗体的IL-17A的抑制已被证实可以改善患者的症状和关节疾病的症状与PsA的[ 6 - 8 ]。

尽管有明确的证据表明IL-17抑制作用于PsA的体征和症状,但其对关节的局部作用尚未得到充分表征。放射学研究表明,IL-17A抑制可延缓骨质侵蚀的进展; 然而,传统X光片的整体进展率在PsA中较低[ 9 ]。虽然减轻滑膜炎的负担似乎对于防止骨质侵蚀至关重要,但尚不完全清楚这些靶标是否确实通过IL-17A抑制来实现。另一方面,没有关于IL-17A抑制是否延缓或阻止PsA中形成的enthesiophyte形成的数据。在这种情况下,减少附着点炎似乎很重要[ 10 ]。

临床前数据表明,Il-17是一种在炎症期间调节骨结构的细胞因子。因此,IL-17增加破骨细胞分化和通过上调核因子κB配体Β(RANKL)和IL-1 [受体活化介导的骨侵蚀在实验性关节炎11,12 ]。此外,IL-17的T H 17细胞诱导破骨细胞分化[ 13,14 ]。这些观察结果提供了通过PsA中IL-17抑制来防止骨侵蚀的基本原理。附加数据表明,IL-23-IL-17途径参与enthesial炎症,这被链接到新骨形成中的PSA和轴向脊柱关节炎[ 10,15 - 18]。最后,IL-17已被证明是小鼠和人类银屑病患者骨丢失的关键介质[ 19 ]。PsA已被证实与骨折风险增加有关,这可能是由炎性细胞因子如IL-17的延长效应引起的[ 20 ]。因此,对PsA中的结构性骨损伤的理想保护将意味着骨侵蚀的停止,内生菌形成的延迟以及骨结构和强度的维持。

在这项工作中,我们对用secukinumab(一种对IL-17A具有选择性的完全人单克隆抗体)治疗24周的PsA患者的关节和骨骼进行了细致的评估。患有活动性PsA的患者参加了前瞻性观察性PSARTROS成像研究。通过磁共振成像(MRI),能量多普勒超声(PDUS)和高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-pQCT)的组合进行评估,以评估滑膜炎,关节周围炎症,骨侵蚀,enthesiophytes和骨骼结构和基线时的强度和苏金单抗治疗24周。此外,记录了苏金单抗对PsA体征和症状的临床效果。

方法
研究设计和患者
PSARTROS研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02483234)是一项单臂前瞻性探索性开放性研究,旨在评估苏金单抗治疗对PsA患者关节炎症和结构变化的影响。所有患者在前五次应用中每周一次接受300mg苏金单抗皮下治疗,然后每月一次,共24周。符合条件的患者年龄在18岁以上并且根据银屑病关节炎分类标准(CASPAR)被诊断为PsA至少6个月才被纳入研究之前并且患有活动性关节疾病且至少有三次触痛和三次肿胀78/76关节计数中的关节。在基线前至少2周以不超过10mg /天泼尼松的稳定剂量进行皮质类固醇治疗,并且必须保持稳定剂量直至研究结束。如果在随机化前和整个研究期间稳定剂量至少4周,则允许伴随的非生物治疗。在适当的洗脱期后允许先前的TNF抑制剂治疗。先前曾使用针对IL-17或IL-23p40的药物的患者,已接受任何近期的活疫苗,有结核病史,怀孕,使用阿片类镇痛药,在过去6个月内有酒精或药物滥用史,或者有任何不受控制的健康状况不符合资格。所有患者均提供书面知情同意书,机构审查委员会/伦理委员会批准该方案。

磁共振成像
MRI用于评估关节的炎症和结构变化。如前所述,通过使用1.5T Magneton Avanto系统(Siemens,Erlangen,Germany)在基线和24周的苏金单抗治疗后进行显性手的MRI扫描[ 21]。]。评估有和没有造影剂的T1加权图像以及T2加权冠状脂肪饱和涡轮反转恢复幅度(TIRM)序列的滑膜炎,关节周围炎症,腱鞘炎,骨侵蚀和骨增生以及骨炎。使用没有对比度的T1加权冠状图像来评估糜烂和骨增殖。静脉注射钆后T1加权轴位图像用于评估滑膜炎和腱鞘炎。评估相同的T1加权图像以评估关节周围炎症。TIRM序列用于评估骨炎。22 ]。

能量多普勒超声
PDUS用于评估关节的炎症变化。通过使用具有6至18MHz探针(LA435)的Mylab两次超声机(Esaote Biomedica,Genova,Italy)在基线和24周苏金单抗治疗后进行PDUS。在28个关节中,包括掌指(MCP)2-5,近端指间(PIP)2-5,腕关节,膝关节和跖趾关节(MTP)2-5两侧关节,滑膜肥大和能量多普勒信号按照评分全球OMERACT EULAR超声滑膜炎得分(GLOESS)[ 23,24]。在该评分中,滑膜肥大和能量多普勒信号被分级为不存在(0),轻度(1),中度(2)或严重(3)。此外,评估了积液的存在。扫描由经验丰富的超声检查者(AK)进行和评估。

高分辨率外周定量计算机断层扫描
HR-pQCT用于评估关节的结构变化以及骨组成和功能。通过使用XtremeCT I扫描仪(Scanco Medical,Brüttisellen,Switzerland)在基线和24周苏金单抗治疗后进行显性手的HR-pQCT。在MCP关节2和3,PIP关节2和3以及远端半径进行扫描。根据以下等级,使用HR-pQCT软件[ 25 ]和enthesiophytes 评估MCP和PIP的侵蚀(数量和体积):1级:最大高度≤4mm; 2级:最大高度> 4毫米; 和3级:弥漫性骨质增生[ 26 ]。另外通过使用HR-pQCT软件评估MCP 2和MCP 3接头的糜烂体积[ 25]。如前所述[ 20 ] 评估远端桡骨的骨结构和微观结构参数。此外,通过半径的微观有限元分析评估骨的生物力学特性(刚度和失效载荷)(FAIM软件,版本8.0,Numerics88 Solutions Ltd.,Calgary,AB,Canada)[ 27 ]。

临床评估
基线和24周的临床评估包括压痛关节计数(TJCs)78,肿胀关节计数(SJCs)76,以及患者和医生全球疾病活动和患者疼痛的视觉模拟量表。通过牛皮癣面积严重性指数(PASI)和体表面积(BSA)评估皮肤病的活性。通过PSA中的疾病活动(DAPSA)[ 28 ],疾病活动评分(DAS)28,最小疾病活动(MDA)[ 29 ]和银屑病关节炎反应标准(PsARC )评估PsA的活性和PsA体征和症状的反应。 )以及美国风湿病学同事(ACR)20,50和70的答复。

统计分析
该研究的假设是,苏金单抗治疗(a)导致滑膜炎和关节周围炎症的显着改善,以及(b)在24周后阻止PsA患者关节中糜烂和内脏生长的进展。Wilcoxon符号秩检验用于基线和第24周之间的配对比较。使用Mann-Whitney U检验进行横断面分析,得出差异和Spearman相关关系。统计意义定为P  ≤0.05,数据以中位数和四分位数。所有分析均使用IBM SPSS 21版(IBM,Armonk,NY,USA)以双尾方式进行。

结果
患者特征
总共有20名PsA患者被前瞻性纳入研究,其中60%为女性。中位年龄为50.5岁(四分位数间距(IQR)44-59),中位疾病持续时间为5.5(1.25-11.75)年。根据疾病活动性评分28-关节计数 - 红细胞沉降率(DAS28-ESR)(中位数4.94; IQR 4.31-5.8)和DAPSA(中位数27.55; IQR 22.53-38.35),患者具有中度至高PsA活性TJC为10(6.25-20),SJC为4(3-5.75)。包括寡核和多关节PsA患者,并且所有患者均表现出手的临床和影像学参与(附加文件1):表S1)。皮肤受累率低; PASI为0.4(0.2-1.9),BSA为0.4(0.2-1.5); 55%的患者是生物改善疾病的抗风湿药(bDMARD) - 进入苏金单抗治疗,而45%的患者以前曾经历过TNF抑制剂。40%的患者伴有常规DMARD(cDMARD)治疗,在治疗期间保持稳定。在为期24周的研究期间,有3名患者退出:一名患者因复发性咽炎,一名因缺乏疗效而退出,一名患者因同意戒断而退出。苏金单抗治疗显示总体良好的安全性,并且没有报告严重不良事件,包括需要住院的感染; 既没有死亡也没有发生重大实验室异常或注射部位反应。

基线成像功能和成像模式的比较
基线MRI调查显示绝大多数(90%)患者存在滑膜炎。使用PDUS时,大多数患者(70%)也发现滑膜炎(图  1a,表  1)。PSAMRIS总分中位数为5.5(IQR 3-19.5),全球OMERACT评分中位数为8.5(IQR 4.25-12.75),MRI显示其他形式的炎症,如腱鞘炎,关节周围炎症和大量患者的骨炎(表1)。大多数PsA患者在基线时在MRI中有糜烂(60%),当通过HR-pQCT评估关节时,这个数字甚至更高(73.7%)。当使用MRI时,只有30%的患者发现了Enthesiophytes,但HR-pQCT更能检测到这些骨病变,其中大多数PsA患者(89%)显示出enthesiophytes。大多数enthesiophytes被评为轻度(1级)或中度(2级),只有少数是严重的(3级),然后通过MRI检测(图1b)。
图。1

表格1
基线成像特征

苏金单抗对关节炎症的影响
通过MRI对关节炎症进行连续评估显示全球PsAMRIS(P  = 0.039)和PsAMRIS滑膜炎评分(P  = 0.034)显着降低(图  2a和b ;表  2 ;附加文件1:图S1和2A;附加文件1:表S5)在苏金单抗治疗24周后。此外,关节周围炎症完全消失(表2)。关于PDUS评估,全球OMERACT EULAR超声评分(P  = 0.005),滑膜肥大(P  = 0.009)和能量多普勒活动(P 在苏金单抗治疗24周后显着改善(表2,图2c,附加文件1:图S2B),证实通过MRI获得的数据。苏金单抗对MRI和PDUS中滑膜炎减少的影响在初始或未经TNF抑制剂治疗的患者中没有差异(附加文件1:表S2)。当比较先前或伴随的cDMARD治疗时,也没有检测到响应的差异(附加文件1:表S3和S4)。
图2

表2
基线和第24周之间炎症和结构参数的变化

苏金单抗对骨质侵蚀的影响
我们接下来检查了苏金单抗治疗是否阻止了PsA患者骨侵蚀的进展。通过使用MRI和HR-pQCT在基线和苏金单抗治疗24周后评估骨侵蚀。在MRI中,PSAMRIS骨侵蚀评分在治疗的24周内保持稳定,没有进展迹象(表2 ;图  3a)。在HR-pQCT中,侵蚀数量和侵蚀量也没有显示出任何显着的进展(表2 ;图3a)。
图3

苏金单抗对enthesiophyte进展的影响
由于enthesiophytes是PsA结构损伤的标志,我们感兴趣的是这些病变的进展是否被secukinumab抑制。在MRI中,也对骨质增生进行评分,未发现进展(表2 ;图3b)。在对enthesiophytes更敏感的HR-pQCT中,没有检测到进展(表2,图3b),表明苏金单抗也导致PsA中合成代谢骨变化的进展停滞。

苏金单抗对骨结构和功能特性的影响
我们接下来研究了桡骨远端的骨结构和骨功能特性。皮质和骨小梁骨结构在苏金单抗治疗的24周内保持稳定(图3c)。此外,作为骨小梁的关键微结构参数的皮质厚度和作为骨小梁的关键微结构参数的小梁数在基线和第24周之间没有变化(图3c)。最后,根据微观有限元分析,功能性骨参数如失效载荷和类似骨强度的刚度保持稳定(图3d)。

苏金单抗对临床疗效的影响
DAS28-ESR  在24周后从基线中值4.93单位下降至2.93单位(P = 0.001),类似于低疾病活动(表  3)。DAPSA  在24周后从基线中位数27.5单位下降至5.7单位(P <0.001),也类似于低疾病活动。DAPSA反应的影响在初治或经历过TNF抑制剂的患者中相似,而DAS28-ESR反应在TNF抑制剂 - 初治(2.4; 2.1-3.5)中比经验更好(P  = 0.01; Mann-Whitney U检验)(1.5; 1.2-2.1)患者。
表3
基线和第24周之间银屑病关节炎的体征和症状的变化

ACR 20,50和70分别在82.4%,52.9%和35.3%的患者中实现。24周后,46.2%的患者达到MDA(表3)。达到MDA的患者在炎症的PDUS参数(OMERACT滑膜肥大和GLOESS,P  <0.05)中的反应明显优于未达到MDA的患者。

讨论
来自PSARTROS研究的数据显示,苏金单抗对IL-17A的抑制改善了PsA患者关节的局部炎症变化,并且还阻止了结构变化的进展。这些数据为现有临床试验数据增加了关于IL-17A抑制对PsA体征和症状影响的知识。重要的是,关节的MRI和PDUS分析显示PsA患者的滑膜炎一致改善,并且没有结构进展的迹象,即使是高质量的成像,如MRI和HR-pQCT。

迄今为止的临床研究已经证明了苏金单抗改善疼痛,肿胀,功能和生活质量的令人信服的证据。这些数据导致苏金单抗被批准用于治疗PsA。苏金单抗抑制IL-17A对PsA患者关节局部炎症和结构病理的影响尚不明确。通过常规放射线分析关节显示,苏金单抗与24周后放射学进展显着相关[ 9]]。该发现基本上支持苏金单抗在PsA中作为DMARD的功能。然而,整体放射学进展率较低,提出了传统放射摄影术是否可能错过PsA中结构病理学的重要方面的问题。与常规放射线照相术相关的限制是(i)其分辨率,(ii)未分析骨损伤的合成代谢特征的事实,以及(iii)没有获得关于PsA患者关节中的炎性病理的信息。

MRI UND PDU是首选的方法来分析PsA患者炎性改变,尤其是乐器如PSAMRIS和OMERACT超声分数分级已经发展[ 22,23]。不幸的是,这些仪器在评估细胞因子抑制剂在PsA中的治疗反应方面尚未得到一致的实施。在这里,我们表明,即使是少数PsA患者,通过MRI和PDUS发现显着的治疗反应也是可行的。因此,不论MRI或PDUS是否用于量化炎症,苏金单抗一直降低滑膜炎的负担。此外,MRI中的关节周围炎症,其部分类似于附着点炎,在苏金单抗治疗后完全消退。这些数据表明IL-17A抑制允许完全或至少部分地解决关节中的炎性病变。鉴于炎症的临床和影像学征象通常不一致[ 30],这些发现特别有价值,表明可以通过中和IL-17A来清除PsA关节的炎症。

关于骨侵蚀,观察到甚至高度敏感的技术,例如MRI,特别是HR-pQCT,没有显示出任何进展的迹象,这提供了确凿的证据,证明上述苏金单抗减少滑膜炎之后是保护结构损伤的进展。IL-17A抑制对破骨细胞分化的直接影响可以增加观察到的对PsA侵蚀的保护作用。更重要的是,PSARTROS提供了第一个证据表明在PsA中可以阻止形成enthesiophyte。因此,HR-pQCT评估PsA患者的这种中心结构变化[ 31]没有表现出骨刺的进展迹象。相比之下,之前关于enthesiophytes的纵向数据表明甲氨蝶呤和TNF抑制剂治疗的PsA患者中这些合成代谢骨病变的进展[ 32 ]。因此,这些数据提供了第一个证据,即在PsA患者中可以阻止enthesiophyte生长。这些发现也支持IL-17在附着点炎中日益被认可的作用[ 10 ]。

IL-17是一种细胞因子,其负面通过上调骨吸收[骨稳态影响11 - 14 ]和抑制骨形成[ 19,33 ]。PsA患者的特征是骨质流失和骨折风险增加[ 20]。因此,我们借此机会评估了苏金单抗对骨骼结构和强度的影响。在对骨量,微观结构和强度的详细分析中,在24周的时间内未观察到骨参数的显着下降。这些数据代表了关节炎治疗期间骨微观结构和强度的第一个纵向数据,并提供了强有力的证据表明IL-17A靶向维持了PsA患者骨骼的结构和功能特性。

虽然这项研究为BDMARD治疗期间PsA患者的关节提供了第一次全面和深入的成像分析,但仍有几个局限性需要讨论。首先,没有安慰剂对照组,这并不能完全排除在安慰剂治疗的患者中不会发生结构性进展的可能性。然而,考虑到包括甲氨蝶呤或生物治疗失败的活性PsA患者,在24周内包含安慰剂组将具有伦理挑战性。此外,安慰剂治疗似乎不太可能导致对滑膜炎的显着反应。其次,这是一项使用高端成像的小样本量的探索性研究。因此,需要谨慎地考虑数据的普遍性,并且不能排除在较大的样本中,尽管接受苏金单抗治疗,一些患者仍有进展。尽管如此,在这项研究中,检测到MRI和PDUS对炎症变化的显着影响。最后,本研究未评估苏金单抗治疗对骨结构的长期影响,持续24周。因此,特别是对骨骼结构的影响可能比仅仅24周需要更多的时间,并且可能已经错过了。

结论
总之,PSARTROS研究表明,苏金单抗靶向IL-17可有效控制滑膜炎,并导致PsA患者的分解代谢和合成代谢结构骨改变停滞。这些数据强调了IL-17在牛皮癣背景下引发关节疾病的致病作用。

缩略语
ACR: 
美国风湿病学同事

 bDMARD: 
生物改良疾病的抗风湿药

 BSA: 
体表面积

DAPSA: 
疾病银屑病关节炎的活动

 DAS: 
疾病活动评分

DMARD: 
改善疾病的抗风湿药

 ESR: 
红细胞沉降率

 EULAR: 
欧洲风湿病联盟

GLOESS: 
全球OMERACT EULAR超声性滑膜炎评分

HR-的pQCT: 
高分辨率外围定量计算机断层扫描

 IL-17: 
白细胞介素17

IQR: 
四分位数范围

 MCP: 
掌指

 MDA: 
最小的疾病活动

 MRI: 
磁共振成像

OMERACT: 
类风湿关节炎临床试验的结果测量

 PASI: 
银屑病面积严重程度指数

的PDU: 
能量多普勒超声

 PIP: 
近端指间

 PSA: 
银屑病关节炎

SJC: 
关节肿胀肿胀

 TJC: 
投标联合计数

 TNF: 
肿瘤坏死因子

声明
致谢
我们感谢CatherinaKühl对本研究的支持。

附加文件
附加文件1:通过IL-17A阻断苏金单抗治疗银屑病关节炎患者的滑膜炎的分辨率和分解代谢和合成代谢骨的变化:前瞻性PSARTROS研究的结果

参考
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