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英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤诱导早期炎症性关节炎持续缓解:DINORA试验

学术资讯|来源:BMC|作者:Tanja Alexandra Stamm 评论(0)
Tanja Alexandra Stamm,Klaus Peter Machold,Daniel Aletaha,Farideh Alasti,彼得利普斯基,David Pisetsky,罗伯特兰德威,Desiree van der Heijde,Alexandre Sepriano,马丁阿林格,迪米特里布瓦斯,Gerd Burmester,Maurizio Cutolo,沃尔夫冈·埃布纳,Winfried Graninger,Tom Huizinga,Georg Schett,Hendrik Schulze-Koops,保罗-彼得·德,Emilio Martin-Mola,Ferdinand Breedveld和约瑟夫·斯莫伦
关节炎研究与治疗 2018年20:174
https://doi.org/10.1186/s13075-018-1667-z©The Author(s)。2018
收到:2018年4月16日接受:2018年7月12日发布时间:2018年8月9日
抽象
背景
在本研究中,我们探讨了立即诱导治疗与抗肿瘤坏死因子(TNF)α抗体英夫利昔单抗(IFX)加甲氨蝶呤(MTX)相比,单用MTX和安慰剂(PL)对早期炎症患者的影响。关节炎。

方法
在一项由研究者发起的,双盲,随机,安慰剂对照的多中心试验(ISRCTN21272423,http://www.isrctn.com/ISRCTN21272423 )中,在至少两个关节中持续12周的滑膜炎患者进行了1次IFX联合MTX,MTX单药治疗或PL以2:2:1比例随机分组治疗的年份。主要终点是1年后的临床缓解(持续至少连续两次间隔8周),缓解定义为无肿胀关节,0-2压痛关节和正常范围内的急性期反应物。

结果
90名患者参加了本研究。在第54周(主要终点),IFX + MTX组中32%的患者达到持续缓解,而单独MTX为14%,PL为0%。这种差异( 对于所有三组,p <0.05)对于IFX + MTX对PL具有统计学显着性(p  <0.05),但对于IFX + MTX对比MTX(p  = 0.10)则没有,对于MTX对PL也没有(p  = 0.31) 。在75%的IFX + MTX患者中,未治疗的第二年维持缓解,而仅有MTX的患者为20%。

结论
这些结果表明,早期关节炎患者可以从单独使用MTX的抗TNF加MTX诱导治疗中受益,这表明强化治疗可以改变疾病的进展。

试用注册
该试验于2007年10月4日(适用日期)/ 2007年12月12日(指定日期)登记在http://www.isrctn.com/ISRCTN21272423。第一名患者于2007年10月24日入选。

关键词
临床缓解
早期关节炎
类风湿关节炎
背景
类风湿性关节炎(RA)是一种严重的慢性炎症性关节病,可导致关节损伤和功能障碍。与疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)的早期治疗可以改善的结果,并限制关节损伤和身体功能的不可逆损失[ 1 - 3 ]。与较新的治疗剂和治疗策略[问世4,5 ],缓解的目的是在患者[比例达到6 - 8 ]。重要的是,患者在临床缓解通常不会产生更多的关节损伤[ 9,10]。尽管早期治疗的这些优点,无药缓解并不在多数患者[可达到11,12 ]。

在RA的早期阶段,可能存在称为“机会之窗”的独特阶段。在此阶段,在发病机制的关键步骤可以是可逆的,具有治疗DMARD阻止进展到全疾病表现和潜在地导致持续缓解[ 13,14 ]。一些调查结果的机会假说的窗口提供支持:增加了疾病持续几个月的关节炎症状后的风险[ 15,16 ]。在免疫异常差异非常早期的既定疾病[比较17,18]。和早期治疗与肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂加氨甲蝶呤(MTX)的能力,以允许一些RA患者以实现无药物缓解[ 19,20 ]。然而,基于当前数据存在机会窗口的信息是有限的,因为一些研究没有双盲设计,仅评估极少数患者和/或仅在单个中心进行。此外,在患者病初获得最近的数据表明,在这些满足RA分类标准,例如诱导治疗后无药物缓解可以是罕见[ 12,21 ]。

非常知之甚少的致病过程在非常早期炎症性关节炎手术,特别是在那些谁不符合RA [分类标准的受试者17,18,22 ]。由于单独MTX治疗引起的缓解很少[ 23 ],我们推断MTX单药治疗可能不足以诱导持续缓解,即使在疾病的早期阶段也是如此。此外,尽管已发现类风湿因子(RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)的存在可以识别进展为RA的风险增加的受试者[ 24]],我们选择不限制已开发这些生物标记物的受试者,而是检查在过去3个月内发生不明原因的炎症性关节炎的更广泛的受试者群体,以确定这些抗体的存在甚至是分类尽管进行了强烈的治疗,RA改变了进展为RA的可能性。因此,本研究的目的是确定MTX加英夫利昔单抗(IFX)与单用MTX或安慰剂相比的强烈治疗能否在炎症性关节炎症状非常短的受试者中诱导持久的无药物缓解。谁没有接受过DMARD治疗。

方法
学习规划
新发性类风湿性关节炎(DINORA)研究中的最终干预是一项双盲,随机,安慰剂对照,多中心,研究者启动的抗TNFα嵌合单克隆抗体IFX联合MTX治疗的研究。非常早期的炎症性关节炎,在欧洲的14个风湿病中心进行(奥地利有3个,荷兰有4个,德国有4个,希腊,意大利和西班牙各有一个)。研究设计在附加文件1中描述:图SA。该试验在http://www.isrctn.com/ISRCTN21272423上注册。患者招募于2007年10月开始,于2012年2月结束。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。每个机构的伦理委员会批准了该研究,所有患者都签署了书面知情同意书。

患者和随机化
如果症状持续时间为2至12周且至少有两个关节存在滑膜肿胀(66个关节计数),则患者符合试验条件; 至少一个关节必须是掌指关节,近端指间关节或跖趾关节(MTP); MTP关节仅被认为不足以包含。如果历史上的临床关节肿胀(关节炎)存在12周并且在第2周和第12周之间的两次治疗前访问中确认,则安排基线访视(附加文件1):图SA)。在筛选时进行阳性纯化蛋白衍生物(PPD)试验或胸部X线检查的患者,排除结核病,恶性肿瘤,慢性传染病,肝酶升高,或怀孕或计划在最后一次输注后6个月内怀孕的患者。此外,在常规诊断检查后做出明确诊断的患者,例如结缔组织病,银屑病关节炎,痛风,假痛风,反应性关节炎或细小病毒性关节炎,不符合条件。因此,只有未分化关节炎或早期RA [ 25 ]的患者参加了试验。

研究程序
通过计算机生成的英夫利昔单抗加甲氨蝶呤(IFX + MTX),MTX单一疗法(MTX)或安慰剂(PL),将患者随机分成3:2:2:1的三组。对于随机化,患者分层使用糖皮质激素(使用者与非使用者,见下文)和ACPA(> 7单位,通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量)或高滴度RF(> 50 IU)的分层在中心实验室测定,通过比浊法测定/ ml。当地研究人员对中心RF和ACPA测试的结果不知情,也不鼓励他们在现场进行这些测试。由于致盲的原因,追求研究药物的“双模拟”施用。每位患者均接受含有MTX或PL的药片和含有IFX或PL的输液治疗。研究药物代码对于过早停药的患者不知情。对患者进行随访直至第106周。对于停止治疗的患者进行抢救治疗,该方案建议使用或不使用低剂量糖皮质激素的来氟米特(每日20毫克,无负荷剂量)或柳氮磺胺吡啶(最高3000毫克/天)。

患者接受IFX + MTX,单独MTX或PL治疗。此外,在所有三个治疗组中都允许在关节炎的早期阶段适当的支持疗法。该疗法包括非甾体抗炎药,并且如果需要,还包括剂量不超过10mg /天泼尼松或等同物的糖皮质激素。根据快速剂量递增计划口服给予MTX:以10mg /周开始治疗,并且以不同的2周间隔以3个步骤增加至25mg /周,除了不耐受的情况。IFX通过静脉内输注以3mg / kg的剂量在0,2和6周施用,并且此后每8周施用5mg / kg(因此高于批准用于维持治疗的最小剂量)。

每次访问都评估所有核心变量。这些变量包括肿胀和压痛关节计数(SJC和TJC;分别使用66和68联合计数),患者和评估者全球评估(PGA和EGA,100 mm视觉模拟评分(VAS)),患者疼痛评估(通过VAS),红细胞沉降率(ESR; mm / h),C-反应蛋白(CRP; mg / dl),美国风湿病学会(ACR)20,50和70%的反应率[ 26 ],和健康评估问卷残疾指数(HAQ)[ 27 ]。此外,计算了疾病活动的综合测量,例如临床和简化疾病活动指数(CDAI和SDAI)[ 28 ]和疾病活动评分28(DAS28),使用28关节计数和ESR [ 29 ]。

在基线,6个月,1年和2年时拍摄手和脚的放射照片,并使用Sharp-van-der-Heijde(SvdH)方法[ 30 ] 独立评分两名对患者特征和组分配不知情的读者但谁知道电影的时间顺序。评估关节间隙变窄(JSN)和侵蚀分数以及它们的总和,代表总分。两位读者的平均分数用于分析。此外,随机效应模型拟合和不插补,并考虑到读者的得分和治疗分配与研究访视之间的相互作用,以评估三个治疗组之间的放射学进展率是否显着不同。

端点
将所有三个治疗组之间的第46周和第54周的持续临床缓解作为主要终点。临床缓解定义如下:连续两次就诊,无关节肿胀(66关节计数),0至最多2个关节(68关节计数,但将单侧MTP计为一个关节),CRP水平在正常范围内范围(<0.5 mg / dl)或正常ESR(<25 mm / h)。在研究设计时,ACR /欧洲抗风湿病联盟(EULAR)缓解标准[ 26 ]尚未制定。但是,这里选择的标准与这些标准一致; 类似于布尔或基于索引的缓解标准,它们不允许两个以上的受影响的关节(的肿胀或触痛总和),并且需要正常CRP [ 10,28]。

在所有患者中,最后一次输注IFX计划在第54周(或更早,如下所述),而MTX持续相同剂量直至第58周,然后在所有患者中持续4周以上逐渐减少(每周减少5 mg /一周,第62周的最后一次剂量)。如果在14周访视后连续两次访问达到临床缓解,则IFX + MTX,MTX或PL早期停用。因此,对于在第54周(持续缓解)之前连续两次或更多次就诊达到临床缓解的患者,IFX(或PL)停止并且MTX(或PL)在第二次缓解期后开始逐渐减少(首次计划可能的IFX退出时间为第30周;附加文件1:图SA)。由于患者不知道他们在哪种方案中获得了缓解,因此从那个时间点开始没有继续进行盲法输注。然而,如上所述,为了符合主要终点,患者必须持续缓解至第54周,而不论早期戒断。该研究持续到第106周,没有进一步的研究药物,以评估缓解的长期维持; 初始治疗任务的盲法保持不变。

统计分析
样本量计算在附加文件2:补充S1中描述。描述性统计用于基线特征和人口统计数据。我们应用了逐步分层假设检验策略[ 31]控制主要和次要辅助(SDAI和DAS28分数)端点的I类错误。主要终点在固定的46至54周时间点进行分析(因为需要两次就诊来定义持续/持续缓解),使用Fisher精确检验。将第46周和第54周的持续临床缓解评估为分类变量(缓解与否),并计算所有三个治疗组的差异的Fisher精确检验。对于主要终点分析,我们对患者缺失数据的患者或开始抢救DMARD治疗的患者的二分类变量应用无应答者归因(NRI),并对连续变量进行最后一次观察结果(LOCF)方法。如果关于所有三组之间的总体差异有显着结果,随后评估主要终点,分别比较两组中的每一组:组1(IFX + MTX)对3(PL),1(IFX + MTX)对2(MTX)和2(MTX)对3(PL)。临床缓解的纵向数据分析在附加文件中描述2:补充S2。次级终点在第1年和第2年进行测试,使用Fisher精确分类变量检验或Kruskal-Wallis检验连续数据。

结果
人口统计数据和患者流量
在122名筛选的患者中,90名随机分组并在基线随访时给药(图  1)。基线特征和人口统计数据如表  1所示。表  2描述了在6个月,1年和2年的三个治疗组中临床缓解的患者数。在IFX + MTX组中有3名患者在前3个月内早期停药,在MTX组中有2名患者,在PL组中有1名患者。
图。1

表格1
研究样本的基线特征

表2
研究样本的临床特征为6个月,1年和2年

临床缓解1年
在第54周(主要终点),IFX + MTX组中有更多患者(12 / 38,32%)达到持续临床缓解,而单独使用MTX时为5/36(14%),无(0 / 16,0%)在PL。所有三个治疗组的总体差异显示出统计学显着性(p  <0.05;附加文件1:图SB)。在随后的成对比较中,IFX + MTX和PL之间持续临床缓解率的差异显着(治疗效果:32%; p  <0.05),但IFX + MTX和MTX之间没有显着差异(治疗效果18%; p  > 0.05 ),MTX和PL之间也没有(治疗效果14%; p  > 0.05)。图  2显示每个治疗组随时间累积的主要结果所定义的持续缓解率。到第30周,10名接受IFX + MTX治疗的患者(26%)已经连续两次就诊达到临床缓解,所有这些患者都持续临床缓解至第46周和第54周。值得注意的是,几乎三分之一的患者接受IFX + MTX治疗但是,MTX组中只有七分之一,PL上没有一例在1年时达到了持续的临床缓解。与安慰剂相比,使用IFX + MTX治疗52周时需要治疗(NNT)以达到一个额外持续缓解的数量为3,而单独使用MTX的NNT与安慰剂相比为7; 当比较IFX + MTX和单独的MTX时,NNT为6。纵向数据分析的结果在附加文件2中描述: 补充S3。
图2

2年末临床缓解
直到第2年末,缓解状态的维持在三组之间存在显着差异(p  = 0.0210); 在54周时,MTX单药治疗缓解的患者中只有20%维持缓解,而尽管已停止治疗,仍有75%的患者在IFX + MTX上达到此状态( 对于IFX + MTX和MTX之间的比较,p = 0.0140)群体;表2)。与单独使用MTX治疗相比,使用IFX + MTX治疗2年时持续缓解的NNT为2,与安慰剂组比较为2; 单独使用MTX的NNT与安慰剂相比为5。

疾病活动和核心变量的变化
在54周,患者的DAS28 <2.6和ACR20应答的比例分别为在所有三组(显著不同p  <0.01 DAS28 <2.6和p  <0.05 ACR20),以及在VAS(测量疼痛评分p  < 0.05)。治疗组之间的分层差异揭示了IFX + MTX和MTX组之间的显着性(p  <0.05为DAS28 <2.6),IFX + MTX和PL(p  <0.001 DAS28 <2.6; p  <0.05 ACR20; p  <0.05疼痛评分),以及MTX和PL(之间p  <0.01对于ACR20; p  <0.01对疼痛评分)。

在基线时分类为RA或非RA的患者
在IFX + MTX组中,8/26(30.8%)分类为RA [ 25 ]的患者在主要终点(1年)达到临床缓解,而未满足的患者为4/12(33.3%) RA分类标准。在MTX组中,分类为RA的2/19(10.5%)患者在1年时达到主要终点,而不满足RA标准的患者为3/17(17.6%)(数据未显示)。在观察IFX + MTX组的2年结果时,5/26(19%)患者被归类为RA [ 25]与未满足RA分类标准的患者中的4/12(33.3%)相比,实现了临床缓解。在MTX组中,分类为RA的1/19(5%)患者在2年时达到缓解,而没有达到RA标准的患者(数据未显示)。在PL组中2年后缓解的三名患者中的两名在基线时满足RA分类标准,并且所有三名PL患者均为ACPA和RF阴性。因此,无论患者是否符合ACR / EULAR分类标准[ 25 ] ,结果均无差异。RF的存在使得在2年时间点的缓解频率产生显着差异(卡方检验; p = 0.0399); ACPA的存在使得6个月,1年或2年的缓解频率没有显着差异。

射线照相变化
Sharp-van-der-Heide评分与基线的平均变化[ 30 ]未显示三个治疗组之间有任何值得注意的差异(表2和附加文件2:图SC和表SA)。

不良事件
表3中描述了不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生  。在三个治疗组之间,AE患者的数量没有统计学上的显着差异(Fisher精确检验;数据未显示)。
表3
患有不良事件(AEs)和严重不良事件(SAE)的患者

讨论
对于早期关节炎患者的本试验产生了关于用DMARD治疗治疗早期炎性关节炎的效果的几个重要发现。首先,与SAVE试验[ 32 ]一样,我们的研究表明,自发性缓解(单独使用安慰剂和支持治疗)很少发生在未分化关节炎患者或持续12周的早期RA患者中。其次,我们观察到抗TNF加MTX治疗虽然与PL在所有结果上有显着差异,但与单用MTX相比,产生的严格定义是两倍多(分别为32%和14%); 虽然趋势明确,但回应率的差异没有达到统计学意义(p = 0.10)。第三,我们发现大多数IFX + MTX治疗缓解的患者即使停用所有疗法后仍保持缓解(总体上24%的患者在2年时仍有临床缓解); 相比之下,单独使用MTX的患者中有80%失去了缓解状态,只有3%的MTX治疗患者在2年时缓解。第四,绝大多数实现持续无药物缓解的患者在30周内已经达到该状态,这表明需要更长的治疗时间来达到缓解并不会增加无药物缓解率。总之,这些研究结果表明,一旦关节炎症在临床上表现出来,对症治疗不会对疾病进程产生影响,因此有必要开始DMARD治疗以改善预后,并且使用抗TNF + MTX的早期强化治疗导致4名患者中的1名无药物缓解。当我们评估其他缓解定义时,例如SDAI或布尔缓解标准或DAS28 <2.6,我们在1年时(34-63%)看到IFX + MTX组的缓解率更高,但MTX的情况也是如此。除DAS28 <2.6外,所有三组的差异均不显着。这些发现可能是由于我们研究中患者的异质性; 此外,我们的数据表明,尽管我们未发现任何相应的预测标志物(数据未显示),但在早期炎性关节炎中并不总是需要积极治疗以获得持续的无药物缓解。例如SDAI或布尔缓解标准或DAS28 <2.6,IFX + MTX组1年(34-63%)的缓解率甚至更高,但MTX组的情况也是如此,三者的差异也是如此除DAS28 <2.6外,各组均无显着性。这些发现可能是由于我们研究中患者的异质性; 此外,我们的数据表明,尽管我们未发现任何相应的预测标志物(数据未显示),但在早期炎性关节炎中并不总是需要积极治疗以获得持续的无药物缓解。例如SDAI或布尔缓解标准或DAS28 <2.6,IFX + MTX组1年(34-63%)的缓解率甚至更高,但MTX组的情况也是如此,三者的差异也是如此除DAS28 <2.6外,各组均无显着性。这些发现可能是由于我们研究中患者的异质性; 此外,我们的数据表明,尽管我们未发现任何相应的预测标志物(数据未显示),但在早期炎性关节炎中并不总是需要积极治疗以获得持续的无药物缓解。2.6。这些发现可能是由于我们研究中患者的异质性; 此外,我们的数据表明,尽管我们未发现任何相应的预测标志物(数据未显示),但在早期炎性关节炎中并不总是需要积极治疗以获得持续的无药物缓解。2.6。这些发现可能是由于我们研究中患者的异质性; 此外,我们的数据表明,尽管我们未发现任何相应的预测标志物(数据未显示),但在早期炎性关节炎中并不总是需要积极治疗以获得持续的无药物缓解。

除了描述DMARD治疗对早期炎症性关节炎的影响外,本研究还提供了关于机会窗口假设有效性的重要新信息。该假设提出,疾病早期的短期强化治疗可以逆转疾病过程并产生长期益处。实际上,在这项研究中,接受IFX + MTX治疗的患者中有近三分之一达到持续缓解,其中9/12(75%)在第一年达到缓解,1年后保持这种状态,未经任何治疗(或共有9/38(24%)的随机患者)。这一结果与仅接受MTX治疗的患者形成对比,因为在第一年中只有七分之一的患者达到缓解,其中大部分随后失去了这种状态; 结果是,单独使用MTX治疗的患者中只有3%在2年时持续缓解。因此,与1年时的支持疗法相比,抗TNF + MTX诱导治疗显示出明显的优势,并且与仅2年的MTX治疗相比; 相比之下,仅使用MTX诱导未显示出比安慰剂显着更好的反应。重要的是,活性疗法,特别是抗TNF加MTX,似乎不会在这种早期关节炎患者群体中引起严重的严重不良事件,其中两种观察到的患者在支持治疗中发生严重不良事件。单独用MTX诱导未显示出比安慰剂显着更好的反应。重要的是,活性疗法,特别是抗TNF加MTX,似乎不会在这种早期关节炎患者群体中引起严重的严重不良事件,其中两种观察到的患者在支持治疗中发生严重不良事件。单独用MTX诱导未显示出比安慰剂显着更好的反应。重要的是,活性疗法,特别是抗TNF加MTX,似乎不会在这种早期关节炎患者群体中引起严重的严重不良事件,其中两种观察到的患者在支持治疗中发生严重不良事件。

虽然接受IFX + MTX治疗的患者中有三分之一的结果良好,但使用这些药物治疗的患者中有三分之二在第一年内未达到缓解。这个结果令人失望,可能会反对机会之窗假设。然而,重要的是要注意,我们的结果仅适用于IFX + MTX的组合。如其他研究所示,RA患者对生物制剂的反应可能不同,可能基于他们的作用方式,我们不知道哪些患者对给定的靶向治疗反应最好[ 33]]。另一方面,研究结果相当有希望,因为4名早期关节炎患者中的1名在用这些药物进行短期诱导治疗后确实达到了无药物缓解。重要的是,相比于早期其他随机对照试验,虽然成立,RA,我们没有观察到在反应在第二年[逐步下降21,34 ],提示疾病过程的真实废除或撤销。

我们的研究有一些局限性。首先,该研究可能不足以显示IFX + MTX和MTX单独组之间的显着差异。为了本研究的目的,我们在先前的观察研究的基础上估计安慰剂和自发缓解率,并且缺乏来自这些试验的缓解率的精确数据可能导致难以单独平衡MTX和抗TNF + MTX反应。尽管我们的结果表明大多数患者未能在抗TNF + MTX上获得持续缓解,但第一年抗TNF + MTX和MTX之间的差异可能已经达到统计学意义,样本量更大。值得注意的是,在这方面,单独使用MTX治疗的患者直到第2年结束时仍未保持缓解,而IFX + MTX患者则如此,提示联合治疗与单药治疗相比的相关差异。我们的研究结果需要谨慎解释; 然而,他们确实建议早期强化治疗可能会改变炎症性关节炎的病程。一个值得注意的意外发现是招募患者进入本研究的困难,这与我们之前研究的经验相比较[32 ]。我们试图招募非常早期的关节炎患者,他们在首次访问风湿病学中心时,必须同意参加长期(2年)的研究,然后他们中的许多人才有机会认识并接受诊断炎性关节炎和可能的RA。我们的经验可能有助于规划未来研究者驱动的研究,这些研究在这种早期关节炎患者群体中具有较大的样本量。

结论
总之,我们的研究提供了令人鼓舞的证据,即即使在停止所有治疗后,使用TNF抑制剂加MTX的短期诱导治疗也可以在相当大比例的早期关节炎患者中产生长期益处。相反,所呈现的数据表明单独的MTX不会产生随时间维持的响应。单独的安慰剂或支持性治疗既不会改善也不会逆转疾病; 这些发现进一步证明,一旦出现RA的体征和症状,自发缓解很少见。虽然目前的研究仅涉及TNF作为生物治疗的目标,但数据仍然强有力地支持患有早期炎性关节炎的患者可能具有可能使疾病逆转的机会的可能性。

缩略语
ACPA: 
抗瓜氨酸化蛋白抗体

 ACR: 
美国风湿病学会

 CRP: 
C-反应蛋白

DAS28: 
疾病活动评分28

 DINORA: 
新发间型类风湿性关节炎的明确干预

DMARD: 
改善疾病的抗风湿药

 EGA: 
评估员全球评估

 ESR: 
红细胞沉降率

EULAR: 
欧洲风湿病联盟

 HAQ: 
健康评估问卷残疾指数

 IFX: 
英夫利昔单抗

MTP: 
跖趾

 MTX: 
甲氨蝶呤

 NNT: 
需要治疗的人数

 PGA: 
患者全球评估

RA: 
类风湿关节炎

 RF: 
类风湿因子

 SDAI: 
简化的疾病活动指数

SJC: 
关节肿胀肿胀

 TJC: 
投标联合计数

 TNF: 
肿瘤坏死因子

VAS: 
视觉模拟量表

声明
致谢
我们非常感谢参与本研究的所有患者以及药物安全监测委员会成员Hans Bijlsma,Wolfgang Graninger,Hans Hillege和Frank Wollheim。

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